Man lion s regio r14: MAN Lion’s Regio С R14

>

Achtung! Немец в семье! MAN Lions Regio на маршруте!

 Немецкое качество и русское добродушие — формула заботы о дорогих пассажирах!

 Дорогие пассажиры, сообщаем Вам приприятнейшую новость о пополнении линии наших «железных коней»! Новый автобус семейства автомобилей немецкой марки MAN (Maschinen-fabrik Augsburg-Nurnberg, что переводится как «Машиностроительная фабрика Аугсбург-Нюрнберг») известны во всем мире и пользуются заслуженным авторитетом, благодаря высокому уровню качества и комфорта. Вы ничего о них не слышали? Почему MAN — залог качества? А все потому, что одним из инженеров этой компании был Рудольф Дизель, тот самый, который в 1898 году запатентовал двигатель внутреннего сгорания, получивший его имя.

Одной из последних моделей автобусов является междугородний автобус МАN Lions Regio C R14. А это не только большие лобовое и пассажирские стекла, но и удобство как пассажиров, так и водителя! Регулируемые спинки кресел, складывающиеся подлокотники, индивидуальная система освещения и обдува позволяют каждому пассажиру чувствовать себя комфортно. Особый уют придает центральное освещение, лампы которого вмонтированы в поручни над головами пассажиров, благодаря чему свет отражается от потолка и рассеивается по салону.

Автобус МАN Lions Regio C R14 оснащается дизельным двигателем мощностью 310 л.с. и шестиступенчатой механической коробкой передач, а также системами ABS,ASR,EBS, позволяющими повысить степень безопасности во время движения — безопасность для «Туринского Экспресса» стало решающим аргументом в пользу выбора данной модели!

Габариты нового гиганта радуют своей вместимостью: длина — 13 010 см, ширина — 3 400 см, высота — 2 550 см, это комфорт для 59 пассажиров, а объем багажника – 7,5 куб.м — позволяет перевозить необходимые вещи — лыжи, коляски, сумки и велосипеды!  

Наш немецкий новичок уже покорят родный просторы на маршрутах «Туринского Экспресса»!

Слет любителей чего «по-горячее»!

Всех кто замерз этой зимой и предвкушает возвращение весны «Туринский Экспресс» зовет  на горячие источники! Успеваем отдохнуть в 2016 году по цене 2015 года вместе с «Туринским Экспрессом»!

Автобусы MAN Lions Regio C R14.

Краткий обзор.

Грузовые автомобили и автобусы немецкой марки MAN известны во всем мире и пользуются заслуженным авторитетом, благодаря высокому уровню качества и комфорта.

Основана эта компания была еще в девятнадцатом веке и ее название это сокращение слов Maschinen-fabrik Augsburg-Nurnberg, что переводится как «Машиностроительная фабрика Аугсбург-Нюрнберг». Заметный след в истории развития марки MAN оставил инженер Рудольф Дизель, тот самый, который в 1898 году запатентовал двигатель внутреннего сгорания, получивший его имя.

За весь период своей деятельности компания выпустила множество образцов грузовых автомобилей гражданского и военного назначения, тракторов и автобусов.

Поговорим сегодня о последних разработках марки MAN в области автобусной техники. Одной из последних моделей автобусов марки MAN является междугородний автобус МАN Lions Regio C R14. Впервые широкой публике он был представлен осенью 2010 года на автобусной выставке в подмосковной Коломне.

Большие лобовое и пассажирские стекла придают этой модели оригинальный узнаваемый вид. Конструкторы тщательно продумали все элементы конструкции, особое внимание уделив удобству как пассажиров, так и водителя. Регулируемые спинки кресел, складывающиеся подлокотники, индивидуальная система освещения и обдува позволяют каждому пассажиру чувствовать себя комфортно. Особый уют придает центральное освещение, лампы которого вмонтированы в поручни над головами пассажиров, благодаря чему свет отражается от потолка и рассеивается по салону.

Рабочее место водителя продумано до мелочей, кресло регулируется по нескольким параметрам, как и рулевое колесо,  а все органы управления на панели приборов находятся на расстоянии вытянутой руки.

Автобус МАN Lions Regio C R14 оснащается дизельным двигателем мощностью 310 л.с. и шестиступенчатой механической коробкой передач, а также системами ABS,ASR,EBS, позволяющими повысить степень безопасности во время движения.

Габаритные размеры автобуса: длина — 13 010 см, ширина — 3 400 см, высота — 2 550 см. Вместимость салона – 59 пассажиров, Объем багажника – 7,5 куб.м.

Стоимость автобуса МАN Lions Regio C R14 у российских дилеров составляет примерно 270 тысяч евро. Приобрести этот автобус можно у компании «Лиер групп

» – официального дилера «МАН Трак энд Бас РУС», чьей специализацией является продажа автобусов в Сочи и других городах Российской Федерации.

Подробнее узнать о компании «Лиер групп» можно на сайте www.liergroup.ru

 

Размеры воздушных фильтров MAN Bus Lions Regio — Таблицы размеров

UEL 242 (893) Engine D2866 UH/240
Вариант 1Верхний диаметр 227 (мм)
Внутренний выходной диаметр 117 (мм)
Внутренний входной диаметр 10.5 (мм)
Нижний диаметр 227 (мм)
Высота 381 (мм)
Вариант 2Верхний диаметр 302 (мм)
Внутренний выходной диаметр 192 (мм)
Внутренний входной диаметр 10.5 (мм)
Нижний диаметр 302 (мм)
Высота 339 (мм)
UEL 272 (893) Engine D 2865 LUH02/05
Вариант 1
Верхний диаметр 227 (мм)
Внутренний выходной диаметр 117 (мм)
Внутренний входной диаметр 10. 5 (мм)
Нижний диаметр 227 (мм)
Высота 381 (мм)
Вариант 2Верхний диаметр 302 (мм)
Внутренний выходной диаметр 192 (мм)
Внутренний входной диаметр 10.5 (мм)
Нижний диаметр 302 (мм)
Высота 339 (мм)
UEL 283 Engine D2066 LUh23
Вариант 1Верхний диаметр 251 (мм)
Внутренний выходной диаметр 170 (мм)
Высота 533 (мм)
UEL 292 (893) Engine D2865/2866
Вариант 1Верхний диаметр 227 (мм)
Внутренний выходной диаметр 117 (мм)
Внутренний входной диаметр 10.5 (мм)
Нижний диаметр 227 (мм)
Высота 381 (мм)
Вариант 2Верхний диаметр 302 (мм)
Внутренний выходной диаметр 192 (мм)
Внутренний входной диаметр 10.5 (мм)
Нижний диаметр 302 (мм)
Высота 339 (мм)
UEL 312 (893) Engine D2865 LUH07
Вариант 1Верхний диаметр 227 (мм)
Внутренний выходной диаметр 117 (мм)
Внутренний входной диаметр 10. 5 (мм)
Нижний диаметр 227 (мм)
Высота 381 (мм)
UEL 313 (A01/A04) Engine D2866 LUh30/26
Вариант 1Верхний диаметр 302 (мм)
Внутренний выходной диаметр 191 (мм)
Внутренний входной диаметр 11 (мм)
Нижний диаметр 305 (мм)
Высота 471 (мм)
UEL 314 (R12/R13) Engine D2866LUH
Вариант 1
Верхний диаметр 251 (мм)
Внутренний выходной диаметр 170 (мм)
Высота 480 (мм)
UEL 353 (A01/A04) Engine D2866 LUh31
Вариант 1Верхний диаметр 302 (мм)
Внутренний выходной диаметр 191 (мм)
Внутренний входной диаметр 11 (мм)
Нижний диаметр 305 (мм)
Высота 471 (мм)
UEL 353 (R12/R13/R14) Engine D 2066 LUH E4/E5/EEV/E6
Вариант 1Верхний диаметр 251 (мм)
Внутренний выходной диаметр 170 (мм)
Высота 533 (мм)
UEL 363 (A01/A04) Engine D2866 LUh35
Вариант 1Верхний диаметр 248 (мм)
Внутренний выходной диаметр 120 (мм)
Высота 500 (мм)
UEL 364 (R12/R13/R14) Engine D 2066 LUH CR
Вариант 1Верхний диаметр 280 (мм)
Внутренний выходной диаметр 200 (мм)
Высота 562 (мм)
UEL 364 (R12/R13/R14) Engine D2866LUh39
Вариант 1Верхний диаметр 251 (мм)
Внутренний выходной диаметр 170 (мм)
Высота 480 (мм)
UEL 394(R12/R13/R14) Engine D2066 LUh23
Вариант 1Верхний диаметр 251 (мм)
Внутренний выходной диаметр 170 (мм)
Высота 533 (мм)
UEL 414 (R12/R13) Engine D2866LUh47
Вариант 1Верхний диаметр 251 (мм)
Внутренний выходной диаметр 170 (мм)
Высота 480 (мм)

88.

75103-0067 лобовое стекло MAN R14 Lion’s Regio

Категории


Производители автостекол:

Россия — Бор, СтеклоЛюкс, КМК, КСб
Китай — BSG, XYG, FYG
А так же — Pilkington, Saint Gobain, AGC, Benson, Nordglass, Guardian и т.д.

Оригинальное или неоригинальное, по вашему желанию!

88. 75103-0067 лобовое стекло MAN R14 Lion’s Regio — быстрая замена в любом нашем центре! Звоните 8 (499) 281-69-26

Точки продаж

КУНЦЕВО

55 км. МКАД, Южная сторона, магазин 1/42

Время работы: с 9 до 19
Без выходных!

8 (499) 281-69-26

Округа ЗАО, ЮЗАО

ОСТАШКОВО

Осташковское шоссе, вл5с1

ПН-ПТ: с 9 до 21
СБ-ВС: с 10 до 18

8 (499) 281-69-26

Округа Мытищи, САО, СВАО, ВАО

ДМИТРОВКА

Лианозовский проезд, 14с3

ПН-ПТ: с 10 до 21
СБ-ВС: с 10 до 18

8 (499) 281-69-26

ВАРШАВКА

МКАД, 32-й километр, вл4, ТРЦ «ЧайнаТаун»

ПН-ПТ: с 10 до 21
СБ-ВС: с 10 до 18

8 (499) 281-69-26

Округа ЮАО, ЮЗАО, ЮВАО

ТУШИНО (Митино)

Ул. Василия Петушкова, д.3, к.3 стр. 1

ПН-ПТ: с 10 до 21
СБ-ВС: с 10 до 18

8 (499) 281-69-26

Округа СЗАО, САО

Оптовым покупателям

Тел.: (495) 775-81-86
ПН-ПТ. 9-18
СБ.-ВС. — 10-16

Мелкий и крупный ОПТ!
Доставка по России!

«Мир автобусов» MAN и Neoplan

Компания «МАН Автомобили Россия» приняла участие в работе фестиваля в третий раз. В этом году в рамках фестиваля впервые российскому рынку был представлен новый междугородный автобус MAN Lion’s Regio C (R14). Торжественная презентация нового автобуса и передача символического ключа от автобуса MAN Lion’s Coach (R08) EEV, поставка которого прошла в июне месяце этого года для ГУП МОСТРАНСАВТО Автоколонна 1417 состоялись на стенде компании 14 сентября. В этом году линия автобусов компании MAN была представлена туристическим автобусом MAN Lion’s Coach (R07), городскими автобусами MAN Lion’s City (А21) и MAN Lion’s City LE (A78).

Второй год подряд призерами в номинации «лучший туристический автобус» становятся автобусы марки MAN: в 2010 году этого звания удостоился MAN Lion’s Coach (R07).

На официальной церемонии открытия фестиваля присутствовали: Андреас Каттнер, региональный управляющий по маркетингу и продажам автобусов в Германии и странах СНГ МАН Нутцфарцойге АГ; В.Н. Коробейников, заместитель Генерального директора ООО «МАН Автомобили Россия» по продажам автобусов и двигателей; Н.Н. Сиделев, Директор филиала ГУП МОСТРАНСАВТО Автоколонна 1417.

На официальной церемонии открытия фестиваля присутствовали: Андреас Каттнер, региональный управляющий по маркетингу и продажам автобусов в Германии и странах СНГ МАН Нутцфарцойге АГ; В.Н. Коробейников, заместитель Генерального директора ООО «МАН Автомобили Россия» по продажам автобусов и двигателей; Н. Н. Сиделев, Директор филиала ГУП МОСТРАНСАВТО Автоколонна 1417.

В рамках выставки состоялось важное для «МАН Автомобили Россия» и завода «Волжанин» событие. Впервые представлен автобус «СитиРитм-18» на базе шасси MAN. Создание 18-ти метрового сочлененного низкопольного автобуса — первый этап долгосрочного партнерства MAN — Волжанин. Выбор данного типа шасси для создания совместного продукта обусловлен растущей потребностью в автобусах особо большого класса.

На фестивале компания «МАН Автомобили Россия» совместно с ведущими поставщиками автобусных узлов и агрегатов, представила оригинальный проект «Как рождается автобус 2010», на котором была создана атмосфера сборочного конвейера автобусного производства, что привлекло внимание большего количества специалистов.

Комментирует В.Н. Коробейников, заместитель Генерального директора ООО «МАН Автомобили Россия» по продажам автобусов и двигателей: «В фестивале «Мир Автобусов» мы принимаем участие в третий раз, сегодня автобусы MAN и Neoplan востребованы по всей России. Автобус – важнейший элемент инфраструктуры любого современного города и региона. Со своей стороны наша компания готова приложить все усилия для того, чтобы обеспечить бесперебойную работу транспортной системы».

Скворцова И.П.

Директор по маркетингу/PR

ООО «МАН Автомобили Россия»

За дополнительной информацией обращайтесь к руководителю отдела развития продаж и маркетинга департамента автобусов Синельниковой О.С.

e-mail: [email protected]

Тел.: + 7 495 988-33-00 (доб.2509)

Моб.: + 7 916 807 51 84

Информация для справки:

1. MANGroup

MAN Group – одна из лидирующих компаний-производителей грузовых автомобилей, двигателей и оборудования для машиностроения. Годовой объем продаж компании составляет около 13 миллиардов евро. MAN занимается производством грузовиков, автобусов, дизельных двигателей, турбинного оборудования, а также предоставляет промышленные услуги. Штат компании составляет 50 000 сотрудников по всему миру.

Адрес сайта компании в сети Интернет: www.man.de

2. MANNutzfahrzeugeGroup

MAN Nutzfahrzeuge Group – крупнейшая компания концерна MAN SE и один из лидеров по производству автомобилей для коммерческих перевозок и решения других транспортных задач в мире. Головной офис компании находится в Мюнхене (Германия). В 2009 году оборот компании составил 6,4 миллиардов Евро, продажи достигли 40 500 грузовиков и более 6 200 автобусов и автобусных шасси марок MAN и NEOPLAN. Штат компании составляет 31 000 сотрудников по всему миру.

Адрес сайта компании в сети Интернет: www.man-mn.com

3. ООО «МАНАвтомобили Россия»

ООО «МАН Автомобили Россия» – 100%-ое дочернее предприятие MAN Nutzfahrzeuge. Штат сотрудников «МАН Автомобили Россия» на 1 января 2010 года составляет 370 человек. Предприятие имеет два собственных филиала: в подмосковном Подольске и Санкт-Петербурге. Партнерская сеть предприятия насчитывает 46 компаний по всей территории России. В 2009 году ООО «МАН Автомобили Россия» реализовало 995 единиц новых грузовых автомобилей, из них 950 – общей массой более 16 тонн, а также 446 единиц подержанной грузовой техники. В 2009 году ООО «МАН Автомобили Россия» отгрузило клиентам 60 новых и 3 подержанных автобуса.

Адрес сайта компании в Интернете: www.man-mn.ru

5. Технические характеристики

MAN Lion’s Regio C (R14)

Класс междугородный

Двигатель MAN D 2066 LUH 23 (Euro 4), Мощность 350 л.с.

Коробка передач 6-ступенчатая механическая ZF 6S-1900, Интардер ZF

Темпомат

Тормозная система Электронно-управляемая рабочая тормозная система

Дисковые тормоза, ABS, ASR, EBS

Колеса 295/80 R22.5 152/148 M (Continental)

Подвеска Пневматическая подвеска.

Электронная система регулирования подвески ECAS с датчиком скорости

Изменение уровня дорожного просвета в сторону увеличения и уменьшения

Амортизаторы, регулируемые в зависимости от дорожных условий, Передаточное отношение i=3,7

Рулевое управление ZF тип Servocom 8098.

Зеркала с обогревом и электрорегулировкой

Двери 1+1+0

Сидения KIEL Avance, количество 59+1, откидывающиеся, с подлокотниками, ремни безопасности

Салон Полки для багажа, Напольное покрытие: пластик, ковролин, шторки на окнах и заднем стекле

Сиденье водителя ISRI, пневматическое, с обогревом, с подлокотниками

Обогрев/вентиляция «Холодный пакет -35 градусов», Двойное остекление, обогрев лобового стекла и зеркал заднего вида, Кондиционер,

Конвекторное отопление пассажирского салона,

Подогреватель Spheros Thermo 350

Топливный бак 300 л + 210 л, Топливный фильтр с обогревом, Дополнительный топливный фильтр-влагоотделитель Separ – обогреваемый

Сжатый воздух Воздухоосушитель Wabco

Подача тока и стартовое 2 генератора трехфазного тока 28,5 В 120 А

устройство 2 аккумулятора 2 х 12В с 225 АЧ

Стартер с номинальной мощностью 5,4 кВт (7,3 л. с) / 24 В

Информационные Радио, СD, изготовитель Blaupunkt, тип аудиосистемы

устройства Professional Line, 8 динамиков, Микрофон Blaupunkt

MAN Lion’s Coach (R07)

Класс туристический

Габариты 12.000 / 3.812 / 2.550

Двигатель MAN D 2066 LOH 08 (Euro 4), Мощность 440 л.с.

Коробка передач 6-ступенчатая механическая GO 6-210, Ретардер Voith,

ESP, Темпомат.

Главная передача Гипоидная, передаточное отношение i=3,7

Тормозная система Электронно-управляемая рабочая тормозная система

Дисковые тормоза, ABS, ASR, EBS

Колеса 295/80 R22.5 152/148 M (Continental)

Подвеска Пневматическая подвеска.

Электронная система регулирования подвески ECAS с датчиком скорости, Изменение уровня дорожного просвета в сторону увеличения и уменьшения

Амортизаторы, регулируемые в зависимости от дорожных условий.

Рулевое управление ZF тип Servocom 8098.

Зеркала с обогревом и электрорегулировкой

Двери 1+1+0

Сидения KIEL Avance, 49+1+1 (велюр+кожа), с ремнями безопасности

Салон Кухня FRENZEL FOB, Туалет WC, холодильник, Дополнительный холодильник, Солнцезащитные шторки, Обшивка боковых стен из ковровой ткани, Полки для багажа, Напольное покрытие: пластик и ковровые дорожки, Отсек для отдыха водителя

Сиденье водителя Grammer, пневматическое, с обогревом, с подлокотниками

Обогрев/вентиляция Климатическая установка NEOMAN, Конвекторное отопление пассажирского салона, Spheros Thermo 350, опция «Холодный пакет -35 градусов»

Топливный бак 525 +185 л, Топливный фильтр с подогревом, Дополнительный топливный фильтр-влагоотделитель Separ — обогреваемый

Сжатый воздух Воздухоосушитель Wabco

Подача тока и стартовое 3 генератора трехфазного тока 28,5 В 120А

устройство 2 аккумулятора 2 х 12В с 225 АЧ

Стартер с номинальной мощностью 5,4 кВт (7,3 л. с) / 24 В

Информационные Радио, изготовитель Blaupunkt, тип аудиосистемы Professional

устройства Line, DVD с двумя мониторами, Усилитель, Динамики по салону, Микрофон Blaupunkt

MAN Lion’s Coach (R08)EEV

Класс туристический

Габариты 13.800 / 3.812 / 2.550

Двигатель MAN D 2676 LOH 27 (Euro 5), Мощность 480 л.с.

Коробка передач 6-ступенчатая автоматическая GO 6-210, Ретадер

ESP, Темпомат

Тормозная система Электронно-управляемая рабочая тормозная система

Дисковые тормоза, ABS, ASR, EBS

Колеса 295/80 R22.5 152/148 M

Подвеска Пневматическая подвеска с рессорами диафрагменного типа

Электронная система регулирования подвески ECAS с датчиком скорости

Изменение уровня дорожного просвета в сторону увеличения и уменьшения

Амортизаторы, регулируемые в зависимости от дорожных условий, Передаточное отношение i=3,7

Рулевое управление ZF тип Servocom 8098.

Зеркала с обогревом и электрорегулировкой

Двери 1+1+0

Сидения KIEL Avance Slim, количество 60+1+1 (велюр + кожа)

Салон Кухня, Туалет WC, Холодильник, Солнцезащитные шторки, Обшивка боковых стен из ковровой ткани, Полки для багажа, Напольное покрытие: Noroplan, Отсек для отдыха водителя с обогревом и кондиционированием.

Сиденье водителя Grammer, пневматическое, с обогревом

Обогрев/вентиляция Климатическая установка NEOMAN

Конвекторное отопление пассажирского салона, Spheros Thermo 350, опция «Холодный пакет -35 градусов»

Топливный бак 700 л, Дополнительный топливный фильтр-влагоотделитель Separ — обогреваемый

Топливный фильтр с обогревом

Сжатый воздух Воздухоосушитель Wabco

Подача тока и стартовое 3 генератора трехфазного тока 28,5 В 110А

устройство 2 аккумулятора 2 х 12В с 225 АЧ

Стартер с номинальной мощностью 5,4 кВт (7,3 л.с) / 24 В

Информационные Радио, изготовитель Blaupunkt, тип аудиосистемы Professional

устройства Line, DVD с тремя мониторами, Усилитель, 22 динамика, Микрофон Blaupunkt, Камера заднего хода, Навигатор, D-Netz

Цвет RAL 2013 (метал.)

MAN Lion’s Сity (A21)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Колесная формула / ведущие колеса 4 х 2 задние.

Количество ведущих колес 2.

Класс – городской, низкопольный.

Расположение двигателя заднее, продольное, горизонтальное со смещением в лево.

Максимальная скорость движения на высшей передаче при полной массе, км/час 85 (по ограничителю).

РАЗМЕРНЫЕ И ВЕСОВЫЕ ПАРАМЕТРЫ

Длина: 11 980 мм.

Ширина: 2 500 мм.

Высота: 2 879 мм.

База: 5 875 мм.

Передний свес: 2 700 мм.

Задний свес: 3 375 мм.

Угол переднего: 70.

Угол заднего свеса: 70.

Колея передних / задних колес: 2 076 / 1 826

Полная масса: 18 000 кг.

На переднюю ось: 6 500 кг.

На задний мост: 11 500 кг.

Масса снаряженного автобуса: 10 500 кг.

ВМЕСТИМОСТЬ АВТОБУСА

Число мест для сидения пассажиров и экипажа: 29+1.

Предусмотренное общее число пассажиров 109.

ДВИГАТЕЛЬ

Двигатель: MAN D2066 LUH 21 Евро 4

6, рядный, 10.518 см3, 199 кВт, 270 л.с.

(при 1900 мин-1).

КПП

ZF 6 HP 504 автоматическая

ГЛАВНАЯ ПЕРЕДАЧА

Портальная, передаточное число – 6. 2.

грузоподъемность 13 000 кг.

ПЕРЕДНЯЯ ОСЬ

Зависимая, грузоподъемность 7 500 кг.

ТОПЛИВНАЯ СИСТЕМА

Топливный фильтр обогреваемый.

Дополнительный топливный фильтр Separ – 2000, обогреваемый.

ПОДВЕСКА

Передняя зависимая, с 2 пневмобаллонами, 2 амортизаторами со встроенным отбоем и стабилизатором.

Задняя зависимая, с 4 пневмобаллонами и 4 амортизаторами со встроенным отбоем.

ТОПЛИВНЫЙ БАК

280 л., заправочная горловина с правой стороны.

ТОРМОЗА

Пневматические, 2-х контурные, дисковые, без содержания асбеста, энергоаккумуляторы задних колес, датчики износа накладок, EBS, ABS, TCS.

РУЛЕВОЕ УПРАВЛЕНИЕ

Интегральный рулевой механизм ZF 8098,

Регулировка, наклона рулевой колонки.

КУЗОВ

Цельнометаллический, сварной, закрытый, низкопольный, несущий, вагонной компоновки с 3 дверьми, оцинкованный лист на бортах, крыше, на ступеньках и колесных нишах. Имеет тиктиловое, антикоррозийное покрытие. Окрашен акриловой краской. RAL 9010, белый

ОСТЕКЛЕНИЕ, ЗЕРКАЛА

Ветровое, многослойное стекло без тонирования. Боковые стеклопакеты. Электропривод и обогрев зеркал.

САЛОН

Обшивка боковых стен из пластика, пол износостойкое покрытие с абразивом, CD, радио Blaupunkt.

СИДЕНИЯ

Grammer City, водительское Grammer MSG, с обогревом.

ОТОПЛЕНИЕ И ВЕНТИЛЯЦИЯ

Подогреватель Spheros Thermo 350, конвектор и 3 отопителя в салоне автобуса, передний отопитель. Два вентилятора сзади автобуса. Холодный пакет на – 35 С.

ЭЛЕКТРООБОРУДОВАНИЕ

24 В., 2 x генератор 28,5 B. 120 A, аккумуляторные батареи 225 Ач. Тахограф.

ШИНЫ

Бескамерные, 275/70 R 22,5.

MAN Lion’s Сity (A78)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Колесная формула / ведущие колеса 4 х 2 / задние.

Количество ведущих колес 2.

Класс – городской, полунизкопольный.

Расположение двигателя заднее, продольное, вертикальное.

Максимальная скорость движения на высшей передаче при полной массе, км/час 85 (по ограничителю).

РАЗМЕРНЫЕ И ВЕСОВЫЕ ПАРАМЕТРЫ

Длина: 11 857 мм.

Ширина: 2 550 мм.

Высота: 3 088 мм.

База: 5 725 мм.

Полная масса: 18 000 кг.

На переднюю ось: 7 100 кг.

На задний мост: 12 000 кг.

ВМЕСТИМОСТЬ АВТОБУСА

Число мест для сидения пассажиров и экипажа: 25+1.

Предусмотренное общее число пассажиров: 100.

ДВИГАТЕЛЬ

Двигатель: MAN D0836 LOH 55 Евро 4

Мощность: 206 кВт, (280 л.с.)

КПП

ZF 6 HP 504 автоматическая

ТОПЛИВНАЯ СИСТЕМА

Топливный фильтр обогреваемый.

Дополнительный топливный фильтр Separ – 2000, обогреваемый.

ПОДВЕСКА

Передняя зависимая, с 2 пневмобаллонами, 2 амортизаторами со встроенным отбоем и стабилизатором.

Задняя зависимая, с 4 пневмобаллонами и 4 амортизаторами со встроенным отбоем.

Системы ECAS, Kneeling

ТОПЛИВНЫЙ БАК

125 + 175 л. , заправочная горловина с правой стороны.

ТОРМОЗА

Пневматические, 2-х контурные, дисковые, без содержания асбеста, энергоаккумуляторы задних колес, датчики износа накладок, EBS, ABS, TCS.

РУЛЕВОЕ УПРАВЛЕНИЕ

Интегральный рулевой механизм ZF 8098,

Регулировка наклона рулевой колонки.

КУЗОВ

Цельнометаллический, сварной, закрытый, низкопольный, несущий, вагонной компоновки с 2 дверьми, оцинкованный лист на бортах, крыше, на ступеньках и колесных нишах. Имеет тиктиловое, антикоррозийное покрытие. Окрашен акриловой краской. RAL 9010, белый

ОСТЕКЛЕНИЕ, ЗЕРКАЛА

Ветровое, многослойное стекло без тонирования. Боковые безопасные стеклопакеты.

Лобовое стекло с электрообогревом, Электрообогрев и электропривод зеркал.

САЛОН

Обшивка боковых стен из пластика, пол износостойкое покрытие с абразивом

СИДЕНИЯ

Grammer City, водительское Grammer MSG, с обогревом.

ОТОПЛЕНИЕ И ВЕНТИЛЯЦИЯ

Подогреватель Spheros Thermo 350, конвекторы в салоне автобуса, передний отопитель, отопители в крыше, отопитель передней двери. Два вентилятора сзади автобуса. Холодный пакет – 35 С.

ЭЛЕКТРООБОРУДОВАНИЕ

24 В., 2 x генератора 28,5 B. 120 A, аккумуляторные батареи 225 Ач. Тахограф, CD, радио Blaupunkt.

ШИНЫ

Бескамерные, 295/80 R 22,5.

MAN Lions Regio: цена МАН Лайонс Реджио, технические характеристики МАН Лайонс Реджио, фото, отзывы, видео

Технические характеристики MAN Lion’s Regio

Модельный год2006
Тип кузоваАвтобус
Длина, мм12000
Ширина, мм2550
Высота, мм3400
Количество дверей2
Количество мест55
Объем багажника, л6300
Страна сборкиГермания

Модификации MAN Lion’s Regio

MAN Lion’s Regio 10.

5 AT
Максимальная скорость, км/ч120
Время разгона до 100 км/ч, сек
ДвигательДизельный с турбонаддувом
Рабочий объем, см310518
Мощность, л.с. / оборотах360/1900
Момент, Н·м / оборотах1800/1200-1500
Расход комби, л на 100 км30.0
Тип коробки передачАвтоматическая, 12 передач
ПриводЗадний
Показать все характеристики

MAN Lion’s Regio 10.5 MT

Максимальная скорость, км/ч120
Время разгона до 100 км/ч, сек
ДвигательДизельный с турбонаддувом
Рабочий объем, см310518
Мощность, л. с. / оборотах360/1900
Момент, Н·м / оборотах1800/1200-1500
Расход комби, л на 100 км30.0
Тип коробки передачМеханическая, 6 передач
ПриводЗадний
Показать все характеристики

Одноклассники MAN Lion’s Regio по цене

К сожалению, у этой модели нет одноклассников…

Отзывы владельцев MAN Lion’s Regio

На этот автомобиль пока нет отзывов

 

 

Обои рабочего стола MAN Lion’s Regio

 

 

1024×768

 

1280×1024

Обои MAN Lion’s Regio

 

MAN Lion’s Regio / МАН Лайонс Реджио

В 2006 году было представлено поколение автобусов для региональных и межгородских пассажирских перевозок — MAN Lion’s Regio. На российском рынке данная модель впервые появилась в 2007 году. Несколько позже компания провела фейслифтинг модели, при этом был слегка изменен дизайн передней части автобуса. Высота пола MAN Lion’s Regio составляет 860 мм. При посадке никто из пассажиров не испытает каких-либо неудобств, связанных с высотой крыши. Сиденья отличаются продуманными формами. Традиционно для автобусов MAN водительское место ориентировано исключительно на водителя и оборудовано всеми средствами для комфортной работы. Сиденье регулируется в нескольких плоскостях. Вся информация с панели приборов легко читаема.

Существует несколько вариантов задней двери MAN Lion’s Regio, которая может предлагаться покупателю как в широком, состоящим из 2-х частей, так и более узком однодверном исполнении. Данная модель отличается вместительным «багажником» — 3-осная версия может вместить до 6300 л багажа в нижнем отсеке. Мягкость подвески, высокий уровень безопасности и комфорта делают автобусы MAN Lion’s Regio лидерами в классе.

Потенциально функциональные варианты p14 ОПН связаны с ВПЧ-положительными пациентами с раком ротоглотки и выживаемостью после окончательной химиолучевой терапии

Канцерогенез. 2014 Янв; 35 (1): 62–68.

, 1 , 2 , , 1 , 3 , 1 , 4 , , 1 , 5 , 1 , 6 , 3 и 1 , 3 , *

Xicheng Song

1 Отделение хирургии головы и шеи, Техасский университет M.Онкологический центр Д. Андерсона, Хьюстон, Техас 77030, США,

2 Отделение оториноларингологии и хирургии головы и шеи, Госпиталь Юйхуандин Университета Циндао, Яньтай 264000, Китай,

Эрих М. Стерджис

1 Отделение хирургии головы и шеи, Онкологический центр доктора медицины Андерсона Техасского университета, Хьюстон, Техас 77030, США,

3 Департамент эпидемиологии, Онкологический центр доктора медицины Андерсона Техасского университета, Хьюстон, Техас 77030, США,

Чжиган Хуанг

1 Отделение хирургии головы и шеи, Техасский университет М. Онкологический центр Д. Андерсона, Хьюстон, Техас 77030, США,

4 Отделение отоларингологии хирургии головы и шеи, Пекинская больница Тонгрен, Столичный медицинский университет, Пекин 100730, Китай,

Сяодун Ли

1 Отделение Хирургия головы и шеи, Онкологический центр им. Доктора медицины Андерсона Техасского университета, Хьюстон, Техас 77030, США,

5 Отделение онкологии, Третья больница Цзинаня, Цзинань 250101, Китай, и

Чао Ли

1 Отделение хирургии головы и шеи, Техасский университет М.Онкологический центр Д. Андерсона, Хьюстон, Техас 77030, США,

6 Отделение хирургии головы и шеи, Сычуаньская онкологическая больница, Чэнду 610041, Китай

Qingyi Wei

3 Отдел эпидемиологии Техасского университета Онкологический центр доктора медицины Андерсона, Хьюстон, Техас 77030, США,

Guojun Li

1 Отделение хирургии головы и шеи, Техасский университет Онкологический центр доктора медицины Андерсона, Хьюстон, Техас 77030, США,

3 Отделение эпидемиологии, Техасский университет М. Онкологический центр Д. Андерсона, Хьюстон, Техас 77030, США,

1 Отделение хирургии головы и шеи, Онкологический центр им. М.Д. Андерсона Техасского университета, Хьюстон, Техас 77030, США,

2 Отделение оториноларингологии и Хирургия головы и шеи, Больница Юйхуандин Университета Циндао, Яньтай 264000, Китай,

3 Отделение эпидемиологии, Онкологический центр доктора медицины Андерсона Техасского университета, Хьюстон, Техас 77030, США,

4 Заведующий отделением отоларингологии и хирургии шеи, Пекинская больница Тонгрен, Столичный медицинский университет, Пекин 100730, Китай,

5 Отделение онкологии, 3-я больница Цзинаня, Цзинань 250101, Китай, и

6 Отделение хирургии головы и шеи, Онкологическая больница Сычуань, Чэнду 610041, Китай

* Кому следует обращаться.Тел .: +713 792 0227; Факс: +713 794 4662; Электронная почта: [email protected]

Эти авторы внесли равный вклад в эту работу.

Поступила в редакцию 29 мая 2013 г .; Пересмотрено 5 августа 2013 г .; Принято 24 августа 2013 г.

Copyright © Автор, 2013. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected] Эту статью цитировали в других статьях PMC.

Аннотация

Начиная с p14 ARF и онкобелки E6 / E7 вируса папилломы человека (HPV) 16 являются важными регуляторами, участвующими в путях p53 / Rb, генетических вариациях p14 ARF может изменять статус опухоли по ВПЧ16 и выживаемость пациентов с плоскоклеточным раком ротоглотки, положительным по ВПЧ16 (SCCOP).Мы определили статус опухоли HPV16 и экспрессию p14 / p53 и генотипировали p14 ARF -rs3731217 и -rs3088440 полиморфизмов у 552 пациентов с SCCOP. Мы обнаружили, что пациенты, имеющие вариантные генотипы для каждого p14 ARF Полиморфизм был примерно в два или три раза выше вероятности наличия HPV16-положительных опухолей по сравнению с пациентами с соответствующим общим гомозиготным генотипом, и такая ассоциация была особенно выражена у пациентов с вариантными генотипами обоих полиморфизмов. После радикальной химиолучевой терапии пациенты с p14 ARF rs3731217 Вариантные генотипы TG / GG имели значительно лучшую общую, специфичную для болезни и безрецидивную выживаемость, чем те, которые имели генотип TT, соответственно. Многопараметрический анализ показал, что пациенты с p14 ARF -rs3731217 Генотип TT имел ~ 7-, 11- и 3-кратное увеличение риска смерти в целом, смерти из-за SCCOP и рецидива, чем у генотипов с вариантами TG / GG, соответственно.Кроме того, такой значительный прогностический эффект был также обнаружен, когда анализ выживаемости был ограничен HPV16-положительными пациентами. Кроме того, была охарактеризована потенциально функциональная значимость двух вариантов для изучения корреляции генотип-фенотип. По нашим данным, p14 ARF вариантов могут прогнозировать опухоль HPV16-позитивных пациентов с SCCOP и выживаемость.

Введение

Хотя воздействие табака и алкоголя остается значительными факторами риска плоскоклеточного рака ротоглотки (SCCOP), инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ) составляет все большую долю случаев, особенно среди населения среднего возраста (1–1). 3).Поскольку было показано, что опухолевые ВПЧ-позитивные пациенты с SCCOP имеют лучший прогноз, чем опухолевые ВПЧ-негативные пациенты с SCCOP, похоже, что статус ВПЧ имеет большое значение для прогноза SCCOP (4). Таким образом, идентификация ВПЧ-статуса опухоли отдельного пациента с SCCOP имеет первостепенное клиническое значение. Хотя было много попыток разработать биомаркеры для прогрессирования и прогноза SCCOP, а также для ответа на противоопухолевое лечение, некоторые результаты остаются противоречивыми из-за смешанного статуса ВПЧ и примеси раковых участков (5).Хотя HPV-положительные пациенты с SCCOP имели более высокую выживаемость и более низкую частоту рецидивов, значительная неоднородность результатов среди HPV-положительных пациентов с SCCOP остается клинической проблемой: большинство из них чувствуют себя исключительно хорошо, но курильщики с HPV-положительным SCCOP имеют худшие результаты, в некоторых исследованиях, аналогичных пациентам с ВПЧ-отрицательным SCCOP. На сегодняшний день у SCCOP есть несколько прогностических маркеров, нацеленных на улучшение стратегий профилактики и лечения. Поскольку статус ВПЧ очень важен для прогноза SCCOP и существует значительная неоднородность результатов у ВПЧ-положительных пациентов с SCCOP, новые биомаркеры, которые определяют статус ВПЧ и дополнительно стратифицируют ВПЧ-положительных пациентов с SCCOP, помогут избежать как избыточного, так и недостаточного лечения SCCOP, что приведет к улучшению выживаемость и качество жизни пациентов с этим заболеванием.

Эпидемиологические исследования показали, что инфекция ВПЧ высокого риска играет этиологическую роль в развитии SCCOP (6–11), в то время как только небольшая часть людей, заразившихся инфекцией HPV16, разовьется SCCOP, что позволяет предположить, что генетические варианты в ключевых генах хозяин может вызывать индивидуальные вариации восприимчивости к инфекции HPV16 и связанным с ней SCCOP. p14 ARF играет важную роль в путях p53 / Rb, регулируя клеточный цикл и апоптоз (12–16).В то время как онкогенный потенциал HPV16 был признан в отрицательном влиянии на регуляцию клеточного цикла, репарацию ДНК и апоптоз за счет отмены ключевых функций генов-супрессоров опухолей, таких как p53 , Rb и p14 (17). Таким образом, п14 ARF может поддерживать геномную стабильность, опосредуя клеточную активность, что может иметь значительное биологическое влияние на статус опухоли ВПЧ и прогноз рака, связанного с ВПЧ (18). Сообщалось о нескольких исследованиях для p14 ARF генетических вариантов зародышевой линии на статус опухоли ВПЧ и прогноз ВПЧ-положительного SCCOP.Идентификация таких биомаркеров, как p14 ARF вариантов, могут помочь клиницистам определить индивидуальный генетический профиль HPV16-позитивного SCCOP и привести к будущей индивидуальной профилактике и лечению. Поэтому в этом исследовании мы стремились оценить, действительно ли p14 ARF генетических вариантов изменяют статус опухоли HPV16 и выживаемость среди HPV-положительных пациентов с SCCOP, а также их потенциально функциональную значимость в когорте из 552 пациентов с SCCOP.Включили два общих п14 ARF -rs3731217 и rs3088440, маркирующих однонуклеотидные полиморфизмы с частотой минорных аллелей> 5%, и показатель неравновесия по сцеплению r 2 Пороговое значение на уровне 0,8 для окончательного анализа в этом исследовании.

Материалы и методы

Пациенты исследования

Участники исследования, однородная группа пациентов с эпизодом SCCOP, были набраны последовательно из продолжающегося молекулярно-эпидемиологического исследования плоскоклеточного рака головы и шеи в Университете Техаса, доктор медицины Андерсона. Центр после утверждения наблюдательным советом учреждения и информированного согласия пациентов.В общей сложности 552 образца опухоли с образцами геномной ДНК из крови с декабря 1996 года по июль 2011 года были доступны из исходного исследования. Подробности набора субъектов были описаны ранее (19). Обзор медицинских карт для последующего наблюдения за всеми пациентами проводился под непосредственным наблюдением старшего автора и хирурга головы и шеи. Первичная подгруппа опухоли, клиническая стадия, лечение, выживаемость без рецидива, выживаемость при конкретном заболевании (DSS) и общая выживаемость (OS) были проанализированы на основе медицинских записей, оцененных между зарегистрированными первоначальным и последним контактом с пациентом и сопутствующими медицинскими заболеваниями. Все пациенты, включенные в анализ выживаемости, прошли курс химиолучевой терапии в нашем лечебном учреждении.

Обнаружение HPV16 и

p14 ARF генотипирование

Залитые парафином ткани 309 пациентов были использованы для извлечения ДНК для обнаружения HPV16 опухоли с использованием методов ПЦР и in situ гибридизации, описанных в наших предыдущих исследованиях (19,20). Мы также включили дополнительно 243 пациента с SCCOP, у которых статус опухоли HPV был клинически доступен для HPV16 посредством гибридизации in-situ и иммуногистохимии p16.Совсем недавно данные опухолевого ВПЧ были теперь частью истории болезни пациента, поскольку лаборатория патологии при MD Anderson классифицировала все образцы SCCOP как стандартную клиническую практику. p14 Полиморфизмы ARF были генотипированы с использованием выделенной геномной ДНК из осадка лейкоцитарных клеток в образцах крови, и детали генотипирования также были описаны ранее (21). В целях контроля качества были повторены ~ 10% образцов для определения статуса опухоли HPV16 и генотипирования p14 , и результаты повторного анализа образцов совпали на 100%.

Иммуногистохимическое окрашивание

Для окрашивания использовали 57 образцов ткани из другой подгруппы из 57 пациентов с SCCOP, которые были набраны совсем недавно. После депарафинизации фиксированных формалином образцов ткани, регидратирующий и блокирующий эндогенную пероксидазную активность антиген извлекали с помощью микроволн в 10 мМ цитратном буфере, pH 6,0, в течение 15 минут при высокой мощности плюс 5 минут при 50% мощности. Слайды обрабатывали блокирующим реагентом (Biocare, Concord, CA) и инкубировали с антителами, специфичными для p14 и p53 (Cell signaling Technologies, Danvers, MA) в течение 2 часов.После промывания предметные стекла инкубировали с вторичной пероксидазой хрена кролика (Dako, Carpinteria, CA) в течение 30 минут и окрашивали с использованием реагента 3,3′-диаминобензидина (Dako). Затем окрашенные слайды исследовали под микроскопом и оценивали среднюю положительную интенсивность (API) или процент положительных ядер.

Статистический анализ

Программное обеспечение системы статистического анализа (версия 9.3; SAS Institute, Кэри, Северная Каролина) использовалось для всех статистических анализов. Все тесты были двусторонними, и статистическая значимость была определена как P <0.05. Сначала мы оценили различия в распределении выбранных переменных и p14 ARF частот генотипа между HPV16-положительными и HPV16-отрицательными случаями с использованием теста χ 2 , и t -тест также использовался для сравнения уровней экспрессии p14 / p53 между HPV16-положительными и HPV16- пациенты с отрицательным SCCOP и между разными группами генотипирования. Мы оценили связь между p14 ARF генотипов и опухоли HPV16 положительность среди SCCOP путем вычисления отношения шансов (OR) и 95% доверительных интервалов (CI) с использованием как одномерного, так и многомерного логистического регрессионного анализа. Для анализа выживаемости были включены только пациенты, получавшие радикальную химиолучевую терапию в нашем учреждении с лечебной целью ( n = 285). Пациенты с SCCOP, как правило, наблюдались и контролировались во время их лечения и курсов после лечения с регулярно запланированными клиническими и рентгенологическими обследованиями. ОВ определяли как время от первого посещения до смерти по любой причине или дату последнего наблюдения. Участники, которые были живы в конце периода исследования или потеряли возможность последующего наблюдения, считались подвергнутыми цензуре.DSS был определен как время от первого посещения до смерти от заболевания или дата последнего наблюдения. Участники, которые были живы в конце периода исследования или потеряли возможность последующего наблюдения, считались подвергнутыми цензуре. Безрецидивная выживаемость (DFS) определялась как время от даты окончания лечения до даты последнего наблюдения или даты клинически обнаруживаемого рецидива рака (местного, регионального и отдаленного). Участники, у которых не было рецидивов или которые были потеряны для последующего наблюдения, считались подвергнутыми цензуре. Лог-ранговый тест был проведен для анализа между различными переменными и конечными точками выживаемости, а регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса был использован для расчета отношения рисков (HR) и 95% доверительного интервала.Модель Кокса включала поправку на потенциальный смешивающий эффект.

Результаты

Характеристики пациентов

Из 552 пациентов с SCCOP, включенных в это исследование, 74 пациента умерли. Тридцать пять пациентов умерли от первичного злокачественного новообразования (например, от метастазов в шейных узлах, местного рецидива). Второй по частоте причиной смерти был второй первичный рак ( n = 19), включая 9 случаев рака головы и шеи, 4 рака легких, 3 рака пищевода, 1 рак мочевого пузыря и другие, за которыми по частоте следовала смерть от причин, не связанных с раком ( n = 20).представлено распределение демографических переменных, факторов риска и клинических характеристик исследуемых пациентов. Не было статистически значимой разницы в возрасте ( P = 0,209), этнической принадлежности ( P = 0,141), употреблении алкоголя ( P = 0,583), коморбидности ( P = 0,387), стадии заболевания ( P ). = 0,741) и лечение ( P = 0,100) между HPV16-отрицательными и HPV16-положительными пациентами SCCOP. Однако значительная или погранично значимая разница наблюдалась в отношении пола или статуса курения ( P = 0.001 для секса и P = 0,047 для курения).

Таблица I.

Распределение выбранных переменных у пациентов с SCCOP по статусу опухоли HPV16

Переменная HPV16-положительные пациенты ( n = 439) HPV16-отрицательные пациенты ( n = 113) P значение a
Число% Число%
Возраст
≤50 лет 136 31. 0 42 37,2 0,209
> 50 лет 303 69,0 71 62,8
Пол
Мужской 384 87,5 85 75,2 0,001
Женский 55 12,5 28 24. 8
Этническая принадлежность
Белый неиспаноязычный 404 92,0 99 87,6 0,141
Прочие 35 8,0 14 12,49
Курение табака
Всегда 246 56. 0 75 66,4 0,047
Никогда 193 44,0 38 33,6
Алкоголь
Всегда331 75,4 88 77,9 0,583
Никогда 108 24,6 25 22. 1
Коморбидность
От легкой до легкой 407 92,7 102 90,3 0,387
От средней до тяжелой 32 7,3 11 9348
Промежуточный
I – II 31 7. 1 9 8,0 0,741
III – IV 408 92,9 104 92,0
Лечение
XRT b 119 27,1 35 31,0 0,100
XRT + хими. и / или хирургия 280 63.8 61 54,0
Прочие c 40 9,1 17 15,0

Связь между

p14 ARF генотипов и ВПЧ16-положительный SCCOP

суммирует ассоциации между статусом опухоли HPV16 и генотипами p14 ARF -rs3088440 и -rs3731217 полиморфизмов.Распределение генотипов для обоих p14 ARF -rs3731217 и -rs3088440 значительно различались между HPV16-положительными и HPV16-отрицательными пациентами ( P = 0,001 для p14 ARF -rs3731217 и P = 0,002 для p14 АРФ -3088440). Многовариантный анализ показал, что для каждого полиморфизма пациенты с вариантными генотипами примерно в два или три раза чаще имели HPV16-позитивные опухоли, чем пациенты с гомозиготными генотипами дикого типа (OR, 2.1; 95% ДИ, 1,3–3,6 для p14 ARF -rs3731217 и OR, 2.4; 95% ДИ, 1,4–3,8 для p14 АРФ -3088440). Кроме того, мы обнаружили, что пациенты с двумя вариантными генотипами примерно в восемь раз чаще оказываются опухолевыми ВПЧ16-позитивными, чем пациенты с гомозиготным генотипом дикого типа обоих полиморфизмов (OR 8,0; 95% ДИ 2,8–22,3) () и пациенты. имеющий любой вариантный аллель ( p14 ARF G или p14 ARF A) примерно в два раза чаще имели HPV16-положительную опухоль, чем пациенты без каких-либо вариантных генотипов (OR, 1.9; 95% ДИ 1,2–2,9) (данные не показаны).

Таблица II.

Товарищество п14 ARF генотипов с опухолевым статусом HPV16 у пациентов с SCCOP

p14 ARF генотипов HPV16-положительные пациенты ( n = 439) HPV16-отрицательные пациенты ( n = 113) Скорректированное ОШ (95% ДИ) a
Номер% Номер%
p14 АРФ -rs3731217
TT (Арт. b )269 61,3 88 77,9 0,001 1,0
TG + GG 170 38,7 229348 2,1 (1,3–3,6)
p14 ARF -rs3088440
GG 276 62. 9 89 78,8 0,002 1,0
GA + AA 163 37,1 24 21,2 2,4 (1,4–3,9)
Комбинированные вариантные генотипы
0 (Арт. b, c ) 196 44,6 68 60,2 <0. 001 1,0
1 c 153 34,9 41 36,3 1,3 (0,8–2,1)
2 c 90 20,5 4 3,5 8,0 (2,8–22,3)
Тренд <0,0001

Ассоциация

p14 ARF генетических вариантов с выживаемостью и риском смерти / рецидива

показывает одномерный анализ Каплана-Мейера выживаемости в отношении смерти от всех причин (OS), смерти от SCCOP (DSS) и рецидива заболевания (DFS). Среди всех 552 пациентов с SCCOP 57 пациентов не получали лечения с целью лечения в нашем учреждении и были исключены для анализа выживаемости, в результате чего 495 пациентов прошли химиолучевую терапию и время наблюдения для окончательного анализа выживаемости. При среднем времени наблюдения 24,0 месяца (среднее 34,7 месяца; диапазон 0,2–171 месяца) произошло 74 смерти от любых причин, из которых 35 умерли от SCCOP, а 59 пациентов испытали рецидив заболевания. Анализ выживаемости показал, что различия в OS, DSS и DFS SCCOP между носителями p14 ARF -rs3731217 гомозиготные генотипы TT и вариант TG / GG дикого типа были статистически значимыми (тесты лог-ранга: P <0.001; P <0,001 и P = 0,002 соответственно). Пациенты с SCCOP с p14 ARF -rs3731217 Вариантные генотипы TG / GG имели лучшие OS, DSS и DFS, чем пациенты с генотипом TT, тогда как такие различия в выживаемости не были значимыми для p14 ARF -3088440 полиморфизм (лог-ранговые тесты: P = 0,982 для ОС; P = 0,362 для DSS и P = 0,919 для DFS, соответственно).

Выживаемость по генотипам p14 ARF полиморфизмов у пациентов с SCCOP.

Результаты многомерного регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса относительно связи между p14 ARF полиморфизмов и общего риска смерти (смерть от всех причин), смерти от SCCOP и рецидивов заболевания среди пациентов с SCCOP. Оценки ассоциации были скорректированы с учетом потенциальных факторов, включая возраст, пол, этническую принадлежность, статус курения и алкоголя, лечение, стадии T и N, сопутствующие заболевания и статус опухоли ВПЧ.По сравнению с пациентами, имеющими p14 ARF -rs3731217 Вариантные генотипы TG / GG, пациенты с генотипом TT имели значительно повышенный риск смерти в целом, смерти от SCCOP и рецидива заболевания (HR, 6,7; 95% ДИ, 2,6-17,1 для общей смерти; HR, 11,2; 95% ДИ, 2,5–50,6 для смерти от SCCOP и HR, 2,6; 95% ДИ, 1,2–5,8 для рецидива). Повышенный риск смерти в целом, смерти от SCCOP и рецидива также наблюдался у пациентов с p14 ARF -3088440 Генотип GG по сравнению с генотипами варианта GA / AA, но ассоциации не были статистически значимыми ().Когда мы дополнительно стратифицировали пациентов, получавших только лучевую терапию и химиолучевую терапию, мы обнаружили, что значительный эффект p14 ARF -rs3731217 только на OS (лог-ранговый тест: P = 0,005) наблюдался только среди пациентов с лучевой терапией, тогда как такие значительные модифицирующие эффекты p14 ARF -rs3731217 по OS, DSS и DFS были обнаружены среди пациентов с химиолучевой терапией (тесты лог-ранга: P <0,001 для OS, P <0.001 для DSS и P = 0,007 для DFS соответственно). Более того, все эти значимые эффекты остались после корректировки с учетом потенциальных факторов, влияющих на факторы. Однако не было обнаружено значительного влияния на выживаемость для p14 ARF -3088440 полиморфизм (логранговый тест: все значения P > 0,05).

Таблица III.

Многопараметрический анализ выживаемости по p14 ARF генотипов у 495 пациентов с SCCOP

p14 ARF генотипов Всего (495) Событий Выживаемость
Смерть (все причины) Смерть (от болезни) Рецидив OS DSS aHR *, 95% CI aHR, 95% CI aHR, 95% CI
p14 АРФ -rs3731217
TG + GG 179 12 2 12 1.0 1,0 1,0
TT 316 62 33 47 6,7 (2,6–17,1) 11,2 (2,5–50,6) 2,6 (1,2–5,8)
p14 ARF -rs3088440
GA + AA 163 22 8 19 1.0 1,0 1,0
GG 332 52 27 40 1,2 (0,6–2,2) 2,1 (0,8–5,4) 1,8 (0,8–3,73)

Эффект

p14 ARF генетических вариантов прогноза среди HPV16-позитивных пациентов с SCCOP

Когда анализ выживаемости был ограничен опухолевыми HPV16-позитивными пациентами с SCCOP, мы наблюдали аналогичные результаты в отношении риска смерти и рецидива.Среди всех 397 опухолевых HPV16-позитивных пациентов с SCCOP произошла 51 смерть от любых причин, из которых 25 умерли из-за SCCOP, а 45 пациентов испытали рецидив заболевания. Как показано в, различия в OS, DSS и DFS SCCOP между носителями p14 ARF -rs3731217 гомозиготные генотипы TT и вариант TG / GG дикого типа были статистически значимыми (лог-ранговые тесты: P <0,001; P <0,001 и P = 0,010, соответственно).Пациенты с SCCOP с p14 ARF -rs3731217 Вариантные генотипы TG / GG имели значительно лучшие OS, DSS и DFS, чем пациенты с генотипом TT, тогда как такие различия в выживаемости не были статистически значимыми для p14 ARF -3088440 полиморфизм (логранговые тесты: P = 0,786; P = 0,710 и P = 0,788, соответственно). Многопараметрический анализ показал, что пациенты с p14 ARF -rs3731217 Генотип TT имел значительно повышенный риск смерти в целом, смерти от SCCOP и рецидива заболевания по сравнению с пациентами с генотипами варианта TG / GG (HR, 5.4; 95% ДИ: 2,0–14,6 для общей смерти; ЧСС 10,1; 95% ДИ, 2,1–48,7 для смерти от SCCOP и HR, 2,5; 95% ДИ, 1,0–5,9 для рецидива) (). Повышенный риск общей смерти, смерти от SCCOP и рецидива не достиг статистически значимых уровней для p14 ARF -3088440 полиморфизм ().

Таблица IV.

Многопараметрический анализ выживаемости по p14 ARF генотипов в 397 опухолях Пациенты с HPV16 (+) SCCOP

p14 ARF генотипов Всего (397) События Выживаемость
Смерть (все причины) Смерть (в результате болезни) Рецидив OS DSS aHR *, 95% CI aHR, 95% CI aHR, 95% CI
p14 АРФ -rs3731217
TG + GG 157 12 2 11 1.0 1,0 1,0
TT 240 39 23 34 5,4 (2,0–14,6) 10,1 (2,1–48,7) 2,5 (1,0–5,9)
p14 ARF -rs3088440
GA + AA 144 17 7 17 1.0 1,0 1,0
GG 253 34 18 28 1,1 (0,6–2,3) 1,6 (0,6–4,5) 1,6 (0,78–3,6)

Генотип-фенотипическая корреляция

p14 ARF полиморфизмов

Для дальнейшей характеристики потенциально функциональной значимости двух полиморфизмов в p14 ARF промотора и 3′-нетранслируемой области, мы определили уровни экспрессии p14 и p53 в образцах опухолевой ткани среди другой подгруппы 57 пациентов с SCCOP с помощью иммуногистохимического окрашивания и провели корреляционный анализ между статусом опухоли HPV16 и генотипами двух полиморфизмов и экспрессия p14 и p53.Среди 57 образцов ткани SCCOP мы обнаружили, что 33 были опухолевыми HPV16-положительными, а 24 — опухолевыми HPV16-отрицательными. Для p14 ARF -rs3731217 полиморфизм, 37 были генотипом TT и 20 были генотипами TG или GG. Для p14 ARF -3088440 полиморфизм, было 33 пациента с генотипом GG и 24 с генотипами GA или AA. Как показано на фиг.1, экспрессия p14 (процент положительных ядер p14 или API) была значительно выше у опухолевых HPV16-положительных пациентов, чем у HPV16-отрицательных случаев, тогда как экспрессия p53 (p53 процент положительных ядер) была значительно ниже в опухоль HPV16-положительных пациентов, чем HPV16-отрицательные случаи, и такая разница была погранично значимой для p53 API ( P = 0.076). Сходное значение было обнаружено и для p14 ARF полиморфизмов с более низкой экспрессией p14 или более высокой экспрессией p53 у пациентов с гомозиготным генотипом, чем в случаях с вариантными генотипами обоих p14 ARF полиморфизмов, кроме пограничного значения для p14 ARF -3088440 полиморфизм по отношению к экспрессии p53 API ( P = 0,052). В этом исследовании из-за небольшого размера выборки и небольшого количества исходов среди ВПЧ-отрицательных пациентов с SCCOP мы не проводили подобный анализ выживаемости для этой подгруппы пациентов.

Сравнение уровней экспрессии p14 и p53 [процент положительных ядер (PPN) или API] в образцах опухолевой ткани среди 57 пациентов с SCCOP с различным опухолевым статусом HPV16 и генотипами p14 ARF -rs3731217 (промотор) и rs3088440 (3′-нетранслируемая область) полиморфизмов.

Обсуждение

Настоящее исследование показывает, что p14 ARF генетических вариантов могут быть связаны с опухолью с ВПЧ16-положительным SCCOP и выживаемостью пациентов с SCCOP, особенно с HPV16-позитивными случаями SCCOP, и корреляцией между обоими p14 ARF генотипов и опухолевого статуса HPV, а также экспрессии p14 / p53 могут дополнительно указывать на их потенциально функциональную роль в HPV-ассоциированном SCCOP.Такие генетические варианты могут влиять на статус опухоли ВПЧ и выживаемость пациентов с ВПЧ16-положительным SCCOP и могут помочь идентифицировать людей с высоким риском смерти / рецидива и развития ВПЧ16-положительного SCCOP для потенциальной оптимизации стратификации пациента для терапии, нацеленной на ВПЧ16.

Хроническая инфекция ВПЧ может вызывать SCCOP, кодируя вирусные онкопротеины E6 и E7, которые ингибируют опухолевые супрессоры p53 и Rb в слизистой оболочке ротоглотки человека. Недавнее расследование показало, что p14 ARF может играть решающую роль в развитии этих связанных с ВПЧ рака.Анализ мутаций также показал, что p14 ARF мутации с меньшей вероятностью встречались в опухолях без мутаций p53 (более распространены для HPV-положительных SCCOP), чем в опухолях с мутациями p53 (обычно HPV-отрицательными), и это различие было статистически значимым (18). Эти данные предполагают взаимодействие между p14 ARF изменений и статуса опухоли ВПЧ, а также мутации p53. Фактически переделки п14 Было обнаружено, что ARF обратно коррелирует с положительностью на ВПЧ при SCCOP (22).Как соматические мутации p14 ARF может вызывать изменения в активности p53, что может иметь значительное влияние на терапию опухолей, связанных с ВПЧ (23-25), предполагается, что другие генетические вариации, такие как p14 ARF полиморфизмов, может также влиять на связанный с ВПЧ SCCOP и связанные с ним исходы в подгруппах пациентов.

p14 ARF Экспрессия положительно регулируется факторами транскрипции, такими как E2F-1 и E2F-2, тем самым предотвращая протеасомную деградацию Rb (12, 14–16), тогда как HPV E7 ингибирует Rb, что приводит к высвобождению активной формы E2F-1, и, следовательно, E7 обладает способностью индуцировать p14 ARF выражение.Напротив, p53 отрицательно регулирует p14 ARF экспрессия посредством устранения MDM2-опосредованного ингибирования активности p53 (13). Поскольку E6 ингибирует p53 путем связывания с убиквитинлигазой E6-AP, что приводит к убиквитинированию и последующей деградации p53, E6 может активировать p14 ARF выражение. Следовательно, инактивация p53 и Rb может активировать p14 Экспрессия ARF и сверхэкспрессия p14 ARF может быть индуцировано экспрессией E6 / E7 в HPV16-положительном SCCOP.В этом отчете мы показали, что опухолевый статус HPV16 у пациентов с SCCOP связан со значительно повышенной экспрессией p14 и сниженной экспрессией p53, и такие результаты могут дополнительно подтвердить вышеупомянутые механизмы, участвующие во взаимодействии между HPV и этими опухолевыми супрессорами. В исследовании Hafkamp et al. (26), HPV16-положительные опухоли сильно коррелировали со сверхэкспрессией p14 ARF и подавлением Rb в отличие от HPV16-отрицательных опухолей.Сверхэкспрессия p14 ARF также был сильно связан с ВПЧ-положительным раком шейки матки, тогда как низкая экспрессия p14 ARF был связан с ВПЧ-отрицательным раком шейки матки (27). Кроме того, сверхэкспрессия уровней белка p14 ARF в E6 / E7-экспрессирующих клетках наблюдалась в исследовании in vitro (28). Напротив, наши результаты этого исследования показывают, что p14 ARF генетических вариантов были значительно связаны с ВПЧ-статусом опухоли и могли служить маркером ВПЧ-положительных опухолей SCCOP среди пациентов с SCCOP.Следовательно, помимо экспрессии HPV и / или p16, другие биомаркеры, такие как p14 ARF генетических вариантов для определения подгрупп для дальнейшей стратификации пациентов с SCCOP может обеспечить соответствующую терапию и, следовательно, лучшую выживаемость. Например, среди SCCOP только с лучевой терапией варианты генотипов p14 ARF -rs3731217 имел только лучшую ОС, чем соответствующий генотип дикого типа, тогда как среди пациентов с SCCOP с химиолучевой терапией те же варианты генотипов имели лучшую ОС, DSS и DFS, чем генотип дикого типа.Однако такой стратифицированный эффект лечения на прогноз существенно не отличался среди пациентов с SCCOP с разными генотипами p14 ARF -3088440 полиморфизм.

Хотя точные механизмы, с помощью которых p14 ARF генетических вариантов играют роль в развитии SCCOP, ассоциированного с ВПЧ16, не выяснено, эти два p14 ARF генетических вариантов могут приводить к различным транскриптам сплайсинга, которые могут иметь различные последствия для клеточной активности, что впоследствии вносит вклад в индивидуальные вариации восприимчивости к статусу ВПЧ опухоли среди ВПЧ-ассоциированных раковых образований (29,30).Пока нет исследований функциональной значимости этих двух p14 ARF Сообщалось о полиморфизмах. Так как выражение p14 ARF отрицательно регулируется p53 через MDM2-опосредованное ингибирование активности p53, и эти два p14 ARF Полиморфизмы находятся в функциональных областях промотора гена ( p14 ARF -rs3731217) и 3′-нетранслируемую область ( p14 ARF -rs3088440), мы предположили, что эти два p14 Варианты ARF могут потенциально функционально влиять на уровни экспрессии p14 ARF и p53 за счет изменения эффективности инициации трансляции, что приводит к индивидуальным различиям в восприимчивости к опухолевому статусу HPV16 среди пациентов с SCCOP и ответу на лечение.Действительно, в этом исследовании мы обнаружили, что вариантные генотипы этих двух полиморфизмов значительно или погранично значимо коррелируют с повышенной экспрессией p14 ARF , но со сниженной экспрессией p53 в 57 образцах SCCOP. Хотя функциональная значимость этих двух полиморфизмов еще не выяснена, наши результаты могут частично предполагать функциональную корреляцию между двумя полиморфизмами и экспрессией p14 , ARF и p53, что может предоставить предварительные доказательства биологической правдоподобности наблюдаемой ассоциации в текущее исследование.Кроме того, п14 ARF Полиморфизмы могут находиться в неравновесном сцеплении с другими функциональными полиморфизмами или соседними локусами восприимчивости гена, тем самым влияя на p14 ARF Экспрессия и активность гена. Это может привести к изменению взаимодействия p14 с ВПЧ16 или другими регуляторами клеточного цикла, модулируя, таким образом, статус опухоли ВПЧ и прогноз рака, связанного с ВПЧ. Однако понимание точных механизмов, посредством которых эти два полиморфизма влияют на экспрессию p14 и p53 и взаимодействие с HPV, требует дальнейших исследований in vitro, и in vivo, .

Ранее мы сообщали об ассоциации этих двух полиморфизмов с риском вторичных первичных опухолей у пациентов с указательным раком головы и шеи (21). Другие данные об этих двух предполагаемых функциональных полиморфизмах отсутствуют, и наши данные здесь предполагают, что эти два генетических варианта могут иметь функциональное значение, поскольку они, по-видимому, коррелируют с опухолевым статусом ВПЧ и экспрессией p14 / p53 и влияют на выживаемость среди этой когорты пациентов с SCCOP. Эти результаты означают, что, если они будут подтверждены, вариации зародышевой линии должны быть приняты во внимание для будущих стратегий лечения и профилактики SCCOP, потому что такие вариации могут вносить вклад в восприимчивость к индуцированной радио- и химиотерапией клеточной активности, такой как апоптоз.В конечном итоге может оказаться возможным изменить интенсивность текущего лечения у ВПЧ-положительных пациентов с SCCOP с известным p14 ARF генотипов для улучшения функциональных и качественных результатов жизни при сохранении высоких показателей выживаемости. В заключение, наши результаты показали, что эти p14 ARF генетических вариантов были значимо связаны с опухолью HPV16-положительным SCCOP, а также с выживаемостью таких пациентов. Для подтверждения наших результатов и изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе наблюдаемых ассоциаций, необходимы дальнейшие более масштабные исследования.

Финансирование

Национальные институты здоровья (R01 ES011740; в Q.W., CA128110-01A1; в E.M.S., CA135679; в G.L., CA133099 G.L.).

Благодарности

Мы благодарим Маргарет Лунг, Дженни Во и Джессику Фиск за их помощь в наборе субъектов и сборе анкетной информации; Чун Чжао и Индун Ли за помощь в лаборатории.

Заявление о конфликте интересов: Не объявлено.

Глоссарий

Сокращения:
API средняя положительная интенсивность
CI доверительный интервал
DFS выживаемость без болезни DFS
HPV Вирус папилломы человека
HR отношение рисков
OR отношение шансов
OS общая выживаемость клеток SC

Ссылки

1. Паркин Д.М. и др. (2005). Глобальная статистика рака, 2002 г. Рак J. Clin., 55, 74–108 [PubMed] [Google Scholar] 2. Ferlay J., et al. (2004). GLOBOCAN 2002: Заболеваемость, смертность и распространенность рака во всем мире. IARC Press, Lyon [Google Scholar] 3. Гиллисон М.Л. (2007). Актуальные темы эпидемиологии рака полости рта и ротоглотки. Голова Шея, 29, 779–792 [PubMed] [Google Scholar] 4. Vokes E.E. и соавт. (1993) Рак головы и шеи.N. Engl. J. Med., 328, 184–194 [PubMed] [Google Scholar] 5. Matthias C., et al. (2006). Факторы, влияющие на рецидив опухоли у больных раком головы и шеи. Евро. Arch. Оториноларингол., 263, 37–42 [PubMed] [Google Scholar] 6. Шибоски C.H. и др. (2005). Карцинома языка и миндалин: тенденции к увеличению населения США в возрасте 20-44 лет. Рак, 103, 1843–1849 [PubMed] [Google Scholar] 7. Ли Г. и др. (2006). Роль вируса папилломы человека в плоскоклеточном раке головы и шеи.Curr. Онкол. Респ., 8, 130–139 [PubMed] [Google Scholar] 8. Эрреро Р. и др. ; Многоцентровая группа по изучению рака полости рта МАИР (2003) Вирус папилломы человека и рак полости рта: многоцентровое исследование Международного агентства по изучению рака. J. Natl Cancer Inst., 95, 1772–1783 [PubMed] [Google Scholar] 9. Гиллисон М.Л. и др. (2000). Доказательства причинной связи между вирусом папилломы человека и разновидностью рака головы и шеи. J. Natl Cancer Inst., 92, 709–720 [PubMed] [Google Scholar] 11. де Вилье Э.М., et al. (2004). Классификация вирусов папилломы. Вирусология, 324, 17–27 [PubMed] [Google Scholar] 12. Leduc C., et al. (2006). p14ARF способствует накоплению RB путем ингибирования его Tip60-зависимого ацетилирования. Онкоген, 25, 4147–4154 [PubMed] [Google Scholar] 13. Gjerset R.A., et al. (2006). Регулирование p14ARF посредством субъядерной компартментализации. Клеточный цикл, 5, 686–690 [PubMed] [Google Scholar] 14. Эймин Б. и др. (2006). p14ARF активирует Tip60-зависимый и p53-независимый путь ATM / ATR / CHK в ответ на генотоксический стресс.Мол. Клетка. Биол., 26, 4339–4350 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Чин Л. и др. (1998). Супрессор опухоли INK4a / ARF: один ген — два продукта — два пути. Trends Biochem. Наук, 23, 291–296 [PubMed] [Google Scholar] 16. Bates S., et al. (1998). p14ARF связывает опухолевые супрессоры RB и p53. Природа, 395, 124–125 [PubMed] [Google Scholar] 17. Termine N., et al. (2008). ВПЧ при плоскоклеточном раке полости рта по сравнению с биопсиями плоскоклеточного рака головы и шеи: метаанализ (1988-2007).Анна. Онкол., 19, 1681–1690 [PubMed] [Google Scholar] 18. Вебер А. и др. (2002) Изменения INK4a-ARF и мутации p53 при первичной и последующей плоскоклеточной карциноме головы и шеи. Арка Вирхова, 441, 133–142 [PubMed] [Google Scholar] 19. Гуан X., et al. (2010). Ассоциация генетических вариантов TGF-beta1 с HPV16-положительным раком ротоглотки. Clin. Cancer Res., 16, 1416–1422 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Джи Х. и др. (2009). Ассоциация полиморфизма p73 G4C14-to-A4T14 со статусом вируса папилломы человека типа 16 в плоскоклеточной карциноме головы и шеи у неиспаноязычных белых.Рак, 115, 1660–1668 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Zhang Y., et al. (2011). Генетический полиморфизм p14ARF и предрасположенность ко второму первичному злокачественному новообразованию у пациентов с индексным плоскоклеточным раком головы и шеи. Рак, 117, 1227–1235 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Гош А. и др. (2009). Локусы Sh4GL2 и CDKN2A / 2B независимо изменяются при ранних диспластических поражениях головы и шеи: корреляция с инфекцией ВПЧ и табакокурением. J. Pathol., 217, 408–419 [PubMed] [Google Scholar] 23. Pan W., et al. (2003). P19ARF подавляет функции онкобелка E7 HPV16. Онкоген, 22, 5496–5503 [PubMed] [Google Scholar] 24. Присяга S., et al. (2009). Изменения генов p16 и p14ARF и их локуса 9p21 при плоскоклеточной карциноме полости рта. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Эндод., 107, 81–91 [PubMed] [Google Scholar] 25. Брэдли Г. и др. (2001). Нарушения пути ARF-p53 при плоскоклеточной карциноме полости рта. Онкоген, 20, 654–658 [PubMed] [Google Scholar] 26.Хафкамп Х.С. и др. (2009). Экспрессия P21 Cip1 / WAF1 тесно связана с ВПЧ-положительной карциномой миндалин и имеет благоприятный прогноз. Мод. Pathol., 22, 686–698 [PubMed] [Google Scholar] 27. Канао Х. и др. (2004). Корреляция между экспрессией p14 (ARF) / p16 (INK4A) и инфекцией HPV при раке шейки матки. Cancer Lett., 213, 31–37 [PubMed] [Google Scholar] 28. Макклоски Р. и др. (2010). Повышающая регуляция нуклеофозмина вирусом папилломы 16 типа E6 / E7 важна для пролиферации и ингибирования дифференцировки.J. Virol., 84, 5131–5139 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Jurinke C., et al. (2005). Подход на основе однонуклеотидного полиморфизма для идентификации и характеристики модуляции экспрессии генов с использованием MassARRAY. Мутат. Res., 573, 83–95 [PubMed] [Google Scholar] 30. Хабер Д.А. и др. (1998). Обещание генетики рака. Ланцет, 351 (приложение 2), SII1 – SII8 [PubMed] [Google Scholar]

X-сцепленный рецессивный дефицит TLR7 у ~ 1% мужчин в возрасте до 60 лет с опасным для жизни COVID-19

Дополнительные материалы

иммунология.sciencemag.org/cgi/content/full/6/62/eabl4348/DC1

— Рисунок S1; Информация об этнической принадлежности и активность аллеля TLR7

— Рисунок S2; Активность аллелей для вариантов TLR8 , обнаруженных в нашей когорте

— Рисунок S3; VirScan анализ специфических антивирусных антител, обнаруженных в сыворотке пациентов

— Рисунок S4; Уровни индукции TNF в клетках EBV-B, полученных от двух пациентов с дефицитом XR TLR7

— Рисунок S5; Анализ мононуклеарных клеток периферической крови мужчин с дефицитом TLR7

— Рисунок S6; Функциональный анализ в pDC, инфицированных SARS-CoV-2

— Таблица S1; Характеристики когорты пациентов с опасной для жизни пневмонии COVID-19 и контрольной когорты бессимптомных или малосимптомных лиц

— Таблица S2; Статистический анализ несинонимичных редких вариантов TLR7 и TLR8 в наших когортах

— Таблица S3; Обзор вариантов TLR7

— Файл данных S1; Отбор генов на хромосоме X с 5 или более гемизиготными носителями (файл Excel).

— Файл данных S2; TLR7 Активность варианта сообщается в этом исследовании, в предыдущих исследованиях и в gnomAD (файл Excel).

— Файл данных S3; Пациенты с дефицитом TLR7 с тяжелым / критическим COVID-19 в нашей когорте (клиническая информация, лабораторные и иммунологические данные) (файл Excel).

— файл данных S4; Последовательности праймеров для мутагенеза (файл Excel).

— файл данных S5; Информация об антителах для CyTOF (файл Excel).

— файл данных S6; Стратегия гейтирования и информация о клонах антител для иммунофенотипирования по 40 цветам (файл Excel).

— файл данных S7; Файлы сырых данных (файл Excel).

COVID Human Genetic Effort

Laurent Abel 1 , Alessandro Aiuti 2 , Saleh Al-Muhsen 3 , Fahd Al-Mulla 4 , Mark S. Андрес А. Ариас 7 , Хагит Барис Фельдман 8 , Александр Бело 9 , Кэтрин М. Биггс 10 , Душан Богунович 11 , Александр Болзе 12 , Анастасия Бондаренко Bousfiha 14 , Petter Brodin 15 , Yenan Bryceson 16 , Carlos D. Bustamante 17 , Manish J. Butte 18 , Giorgio Casari 19 , Samya Chakravorty , John Christo 210005 , Антонио Кондино-Нето 22 , Стефан Н. Константинеску 23 , Меган А. Купер 24 , Клифтон Л. Далгард 25 , Муркеш Десаи 26 , Бет А. Дроле 27 , Джамила Эль Багдади 28 , Сара Эспиноза-Падилья 29 , Жак Феллай 30 , Карлос Флорес 31 , Хосе Луис Франко 7 , Антуан Фроидюр 32 , Питер К.Gregersen 33 , Filomeen Haerynck 34 , David Hagin 35 , Rabih Halwani 36 , Lennart Hammarström 37 , James R. Heath 38 , Sarah E. Henrickson W. 39 , Elena E. Hsieh 40 , Eystein Husebye 41 , Kohsuke Imai 42 , Yuval Itan 43 , Erich D. Jarvis 44 , Timokratis Karamitros 45 , Kai Kisand Ku 46 , Cheng5 46 , Cheng5 , Ю-Лунг Лау 48 , Юн Лин 49 , Кэрри Л.Лукас 50 , Том Маниатис 51 , Давуд Мансури 52 , Ласло Мароди 53 , Изабель Мейтс 54 , Джошуа Д. Милнер 55 , Кристина Миронска 56 , Кристина Миронска 56 , , Томохиро Морио 58 , Лиза FP Ng 59 , Луиджи Д. Нотаранджело 60 , Антонио Новелли 61 , Джузеппе Новелли 62 , Клиона О’Фаррелли 63 , Сатоши Окада 64 , Тайфун Озчелик Хаммян 65 9000 Пэн 37 , Ребека Перес де Диего 66 , Анна М.Planas 67 , Carolina Prando 68 , Aurora Pujol 69 , Lluis Quintana-Murci 70 , Laurent Renia 59 , Игорь Резник 71 , Карлос Родригес-Гальего -Ванисим 72a 73 , Анна Седива 74 , Mikko RJ Seppänen 75 , Mohammed Shahrooei 76 , Anna Shcherbina 77 , Ondrej Slaby 78 , Andrew L. Snow 79 , Pere Soler-Palacín 80 , András N.Спаан 81 , Иван Танцевски 82 , Стюарт Г. Танге 83 , Ахмад Абу Тайун 84 , Сатишкумар Рамасвами 84 , Стюарт Э Турви 85 , КМ Фуркан Дж. 87 , Diederik van de Beek 88 , Donald C. Vinh 89 , Horst von Bernuth 90 , Mayana Zatz 91 , Pawel Zawadzki 92 , Helen C. Su 60 , Jean-Laurent Казанова 93

1 INSERM U1163, Парижский университет, Imagine Institute, Париж, Франция. 2 San Raffaele Telethon Институт генной терапии, IRCCS Ospedale San Raffaele и Vita Salute San Raffaele University, Милан, Италия. 3 Исследовательская лаборатория иммунологии, педиатрический факультет, Медицинский колледж и Медицинский центр Университета Короля Сауда, Университет Короля Сауда, Эр-Рияд, Саудовская Аравия. 4 Институт диабета Дасмана, Отдел генетики и биоинформатики, Дасман, Кувейт. 5 Диабетический центр, Калифорнийский университет в Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния, США. 6 Лаборатория иммунобиологии, Центр клинической, экспериментальной хирургии и трансляционных исследований, Фонд биомедицинских исследований Афинской академии, Афины, Греция. 7 Universidad de Antioquia, Группа первичных иммунодефицитов, Antioquia UdeA, Медельин, Колумбия. 8 Институт генетики, Тель-Авивский медицинский центр Сураски и медицинский факультет Саклера, Тель-Авивский университет, Тель-Авив, Израиль. 9 Детская нефрология, ревматология, дерматология, HFME, Лионский хоспис, Национальный судейский центр RAISE и INSERM U1111, Лионский университет, Лион, Франция. 10 Отделение педиатрии, Детская больница Британской Колумбии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада 11 Медицинская школа Икана на горе Синай, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США. 12 Helix, Сан-Матео, Калифорния, США. 13 Национальная медицинская академия последипломного образования им. Шупика, Киев, Украина. 14 Отделение клинической иммунологии, Отделение детских инфекционных болезней, CHU Ibn Rushd и LICIA, Лаборатория иммунологии, клиника воспаления и аллергии, факультет медицины и фармации, Университет Хасана II, Касабланка, Марокко. 15 SciLifeLab, Отдел женского и детского здоровья, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция 16 Медицинский отдел, Центр гематологии и регенеративной медицины, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция. 17 Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния, США. 18 Отделение иммунологии, аллергии и ревматологии, отделение педиатрии и отделение микробиологии, иммунологии и молекулярной генетики, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, Калифорния, США. 19 Клиническая геномика, Научный институт IRCCS Сан-Рафаэле и Университет Вита-Салюте Сан-Рафаэле, Милан, Италия 20 Департамент педиатрии и детского здравоохранения Атланты, Университет Эмори, Атланта, Джорджия, США. 21 Детский научно-исследовательский институт Мердока и факультет педиатрии Мельбурнского университета, Австралия 22 Департамент иммунологии Института биомедицинских наук Университета Сан-Паулу, Сан-Паулу, Бразилия. 23 de Duve Institute and Ludwig Cancer Research, Брюссель, Бельгия 24 Медицинский факультет Вашингтонского университета, St.Луис, Миссури, США. 25 Кафедра анатомии, физиологии и генетики Университета медицинских наук, Бетесда, Мэриленд, США. 26 Больница для детей Бай Джербай Вадиа, Мумбаи, Индия. 27 Школа медицины и общественного здравоохранения, Университет Висконсина, Мэдисон, Висконсин, США. 28 Отделение генетики, военный госпиталь Мохамед V, Рабат, Марокко. 29 Instituto Nacional de Pediatria (Национальный институт педиатрии), Мехико, Мексика. 30 Школа естественных наук, Федеральная политехническая школа Лозанны, Лозанна, Швейцария; Отделение точной медицины, Университетская больница Лозанны и Лозаннский университет, Лозанна, Швейцария. 31 Подразделение геномики, Технологический институт и возобновляемая энергия (ИТЭР), Санта-Крус-де-Тенерифе, Испания; Исследовательское отделение, Больница Universitario N.S. де Канделария, Санта-Крус-де-Тенерифе, Испания; Институт биомедицинских технологий (ITB), Университет Ла Лагуна, Сан-Кристобаль-де-ла-Лагуна, Испания; CIBER de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Salud Carlos III, Мадрид, Испания. 32 Отделение пульмонологии, Университетская клиника Сен-Люк; Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC), Католический университет Лувена, Брюссель, Бельгия. 33 Институт медицинских исследований им. Файнштейна, Northwell Health USA, Манхассет, Нью-Йорк, США. 34 Отделение детской иммунологии и пульмонологии, Центр первичного иммунодефицита Гента (CPIG), Исследовательская лаборатория PID, Центр диагностики и исследований модели Джеффри, Университетская больница Гента, Гент, Бельгия. 35 Институт генетики Тель-Авив, Медицинский центр Сураски, Тель-Авив, Израиль. 36 Институт медицинских исследований Шарджи, Медицинский колледж, Университет Шарджи, Шарджа, Объединенные Арабские Эмираты. 37 Кафедра биологических наук и питания, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция. 38 Институт системной биологии, Сиэтл, Вашингтон, США. 39 Отделение педиатрии, Отделение иммунологии аллергии, Детская больница Филадельфии, Филадельфия, Пенсильвания, США; Кафедра микробиологии, Медицинская школа Перельмана, Университет Пенсильвании, Филадельфия, Пенсильвания, США 40 Кафедры педиатрии, иммунологии и микробиологии, Колорадский университет, медицинский факультет, Аврора, Колорадо, США 41 Медицинский департамент, Хокеланд Университетская больница, Берген, Норвегия. 42 Кафедра общественной педиатрии, перинатальной и материнской медицины, Токийский медицинский и стоматологический университет (TMDU) 43 Институт персонализированной медицины, Медицинская школа Икан на горе Синай, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США; Отделение генетики и геномных наук Медицинской школы Икана на горе Синай, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США. 44 Лаборатория нейрогенетики языка и Медицинский институт Говарда Хьюза, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США. 45 Отдел биоинформатики и прикладной геномики, Греческий институт Пастера, Афины, Греция 46 Молекулярная патология, Отдел биомедицины, Институт биомедицины и трансляционной медицины, Тартуский университет, Тарту, Эстония. 47 Университет Чанг Гунг, округ Таоюань, Тайвань. 48 Кафедра педиатрии и подростковой медицины, Университет Гонконга, Гонконг, Китай. 49 Шанхайский клинический центр общественного здравоохранения, Университет Фудань, Шанхай, Китай. 50 Отделение иммунобиологии Медицинской школы Йельского университета, Нью-Хейвен, Коннектикут, США. 51 Институт Цукермана Колумбийского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк 52 Отдел клинической иммунологии и инфекционных заболеваний, Национальный исследовательский институт туберкулеза и болезней легких, Центр клинических исследований туберкулеза и эпидемиологии, Национальный исследовательский институт туберкулеза и заболеваний легких (NRITLD) ), Больница Масих Данешвари, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран, Иран. 53 Клиническое отделение и лаборатория первичного иммунодефицита, Отделение дерматологии, венерологии и дерматоонкологии, Университет Земмельвейса, Будапешт, Венгрия. 54 Отделение педиатрии университетских больниц Левена; KU Leuven, отделение микробиологии, иммунологии и трансплантологии; Лаборатория врожденных ошибок иммунитета, KU Leuven, Leuven, Бельгия. 55 Отделение педиатрии, Медицинский центр Ирвинга Колумбийского университета, Нью-Йорк, США. 56 Университетская клиника детских болезней, кафедра детской иммунологии, лечебный факультет, Университет «Св.Кирилла и Мефодия »Скопье, Северная Македония. 57 Кафедра биомедицины Орхусского университета, Орхус, Дания 58 Больница Токийского медицинского и стоматологического университета, Токио, Япония. 59 A * STAR Infectious Disease Labs, Агентство науки, технологий и исследований, Сингапур; Медицинская школа Ли Конг Чиан, Технологический университет Наньян, Сингапур. 60 Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд, США. 61 Лаборатория медицинской генетики, Детская больница IRCCS Bambino Ges, Рим, Италия. 62 Кафедра биомедицины и профилактики, Римский университет Тор Вергата, Рим, Италия. 63 Группа сравнительной иммунологии, Школа биохимии и иммунологии, Институт биомедицинских наук Тринити, Тринити-колледж в Дублине, Ирландия. 64 Кафедра педиатрии, Высшая школа биомедицинских и медицинских наук, Университет Хиросимы, Хиросима, Япония. 65 Кафедра молекулярной биологии и генетики, Билькентский университет, Билькент — Анкара, Турция. 66 Лаборатория иммуногенетики болезней человека, Группа врожденного иммунитета, Институт медицинских исследований IdiPAZ, Госпиталь Ла-Пас, Мадрид, Испания. 67 IIBB-CSIC, IDIBAPS, Барселона, Испания. 68 Faculdades Pequeno Príncipe, Instituto de Pesquisa Pelé Pequeno Príncipe, Куритиба, Бразилия. 69 Лаборатория нейрометаболических заболеваний, Институт биомедицинских исследований Беллвитге (IDIBELL), Оспиталет-де-Льобрегат, Барселона, Испания; Каталонский институт исследований и перспективных исследований (ICREA), Барселона, Испания; Центр биомедицинских исследований редких заболеваний (CIBERER), ISCIII, Барселона, Испания. 70 Отдел эволюционной генетики человека, CNRS U2000, Институт Пастера, Париж, Франция; Геномика и эволюция человека, Коллеж де Франс, Париж, Франция. 71 Университетская больница Св. Марина, Варна, Болгария. 72 Отделение иммунологии, Университетская клиника Гран-Канарии Доктор Негрин, Канарская система здравоохранения, Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания; Департамент клинических наук, Университет Фернандо Песоа Канариас, Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания 73 Департамент детских инфекционных болезней и вирусологии, Имперский колледж Лондона, Лондон, Великобритания; Центр педиатрии и здоровья детей, медицинский факультет, Имперский колледж Лондона, Лондон, Великобритания. 74 Отделение иммунологии, Второй медицинский факультет Карлова университета, V Увалу, Университетская клиника в Мотоле, Прага, Чешская Республика. 75 Отделение иммунодефицита взрослых, Инфекционные заболевания, Центр воспаления, Университет Хельсинки и Университетская больница Хельсинки, Хельсинки, Финляндия; Центр редких заболеваний и Детский исследовательский центр, Детская больница, Университет Хельсинки и Университетская больница Хельсинки, Хельсинки, Финляндия 76 Лаборатория патобиологии и генетики Саида, Тегеран, Иран; Отделение микробиологии и иммунологии, клинической и диагностической иммунологии, KU Leuven, Leuven, Бельгия. 77 Отделение иммунологии, Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, Москва, Россия. 78 Центральноевропейский технологический институт и кафедра биологии, медицинский факультет, Университет Масарика, Брно, Чешская Республика. 79 Департамент фармакологии и молекулярной терапии Университета медицинских наук, Бетесда, Мэриленд, США. 80 Отделение детских инфекционных заболеваний и иммунодефицитов, кампус больницы Vall d’Hebron, Барселона, Барселона, Испания. 81 Лаборатория генетики инфекционных заболеваний человека в Сент-Джайлсе, Рокфеллеровское отделение, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США; Отделение медицинской микробиологии, Университетский медицинский центр Утрехта, Утрехт, Нидерланды 82 Отделение внутренней медицины II, Медицинский университет Инсбрука, Инсбрук, Австрия. 83 Институт медицинских исследований Гарвана, Дарлингхерст, Новый Южный Уэльс, Австралия; Клиническая школа Сент-Винсента, медицинский факультет, Университет штата Вашингтон, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия. 84 Детская больница Аль-Джалила, Дубай, ОАЭ 85 Детская больница Британской Колумбии, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада 86 Центр точной терапии, Центр генетической и геномной медицины, Детское здравоохранение NeuroGen, Дакка, Бангладеш; Медицинский колледж Красного Полумесяца Святого Семейства, Дакка, Бангладеш 87 Медицинский колледж, Университет медицины и медицинских наук Мохаммеда бин Рашида, Дубай, ОАЭ; Лаборатория клеточного интеллекта (Ci), GenomeArc Inc., Торонто, Онтарио, Канада 88 Отделение неврологии, Амстердамская неврология, Медицинский центр Амстердамского университета, Амстердамский университет, Амстердам, Нидерланды. 89 Кафедра медицины, Отделение инфекционных болезней, Центр здоровья Университета Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада; Программа восприимчивости к инфекционным заболеваниям, Исследовательский институт, Центр здоровья Университета Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада. 90 Отделение детской пульмонологии, иммунологии и интенсивной терапии, Charité Universitätsmedizin, Университетский госпитальный центр Берлина, Берлин, Германия; Labor Berlin GmbH, Отделение иммунологии, Берлин, Германия; Берлинские институты здоровья (BIH), Берлин-Бранденбургский центр регенеративной терапии, Берлин, Германия. 91 Институт биологических наук, Университет Сан-Паулу, Сан-Паулу, Бразилия. 92 Отделение молекулярной биофизики, физический факультет, Университет А. Мицкевича, Познань, Польша. 93 Университет Рокфеллера и Медицинский институт Говарда Хьюза, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США; Больница Неккера для больных детей и INSERM, Париж, Франция.

COVID-STORM Врачи

Джузеппе Фоти 1 , Джакомо Беллани 1 , Джузеппе Читерио 1 , Эрнесто Контро 1 , Альберто Пеши 2 000, Мария 9 Грация 4 Вальсекчи

1 Отделение неотложной помощи, анестезии и интенсивной терапии, Школа медицины и хирургии, Миланский университет Бикокка, больница Сан-Херардо, Монца, Италия. 2 Отделение пневмологии, Школа медицины и хирургии, Миланский университет Бикокка, больница Сан-Херардо, Монца, Италия. 3 Центр биоинформатики и биостатистики, Школа медицины и хирургии, Миланский университет Бикокка, больница Сан-Херардо, Монца, Италия. 4 Исследовательский центр фазы I, Школа медицины и хирургии, Миланский университет Бикокка, больница Сан-Херардо, Монца, Италия.

COVID Врачи

Хорхе Абад 1 , Джулия Аккордино 2 , Кристиан Акилле 3 , Серджио Агилера-Альбеса 4 , Айна Агило-Кукурулл 5 AIZKI, Аина 7 , Илад Алави Даразам 8 , Джонатан Антонио Роблеро Альбисурес 9 , Хуан С. Альдаве 10 , Микель Альфонсо Рамос 11 , Тадж Али Хан 12 , Анна Алиберти 13 , Гульсум Алкан 15 , Сюзан А.АльХатер 16 , Джером Аллардет-Сервент 17 , Луис М. Альенде 18 , Ребека АЛОНСО-АРИАС 19 , Мохаммед С. Альшахрани 20 , Лайя Альсина 21 Бланка 5, Марианка-Бланка Amador Borrero 23 , Zahir Amoura 24 , Arnau Antolí 25 , Romain Arrestier 26 , Mélodie Aubart 27 , Teresa Auguet 28 , Iryna Avramente 9000 Gök4000 29 31 , Seiamak Bahram 32 , Fanny Bajolle 33 , Fausto Baldanti 34 , Aurélie Baldolli 35 , Maite Ballester 36 , Hagit Baris Feldman 37 9000AR 6 , Sabrina Basso 39 , Gulsum Iclal BAYHAN 40 , Alexandre Belot 41 , Liliana BEZRODNIK 42 , Agurtzane Bilbao 43 , Geraldine Blanchard-Rohner 9 0004 44 , Игнасио Бланко 45 , Аделина Бландиньер 46 , Даниэль Бласкес-Гамеро 47 , Александр Блейбтрой 48 , Маркета Блумфилд 49 , Мирейя Боливар 4-0005 Алессандро Боргези 3 , Рафаэль Бори 52 , Элизабет Ботдло-Невер 53 , Ахмед А Боусфиха 54 , Аврора Буске 55 , Давид Бутолло 56 000500050005, Клер 0005 Бойватарк Клаир , Клэр 0005 Бойватарч Клаир , Жюльетт Браве 59 , М.Луиза Брионес 60 , Мари-Ив Бруннер 61 , Раффаэле Бруно 62 , Мария Рита П Буэно 63 , Худа Бухари 64 , Хасинта Бустаманте 33 , Хуан Жозе , Хуан Жозе 66 , Рафаэль Карапито 67 , Мария Каррабба 68 , Джорджио КАСАРИ 6 , Карлос Касасновас 69 , Марион Касерис 70 , Ирэн Кассанити 34 , Франция 71 72 , Мартин Кастель , Martín Castillo de Vera 73 , Mateus V Castro 63 , Emilie Catherinot 74 , Jale Bengi Celik 75 , Alessandro Ceschi 76 , Martin Chalumeau 77 9000, Bruno 78 Charthew .Cheng 79 , Père Clavé 50 , Bonaventura Clotet 80 , Anna Codina 81 , Yves Cohen 82 , Roger Colobran 83 , Cloé Comarmond 84 , Alain Comarmond 39 , Анджело Дж. Корсико 2 , Танер Джошкунер 86 , Александр Цветковски 87 , Сирил Сайрус 88 , Дэвид Далмау 89 , Франсуа Данион 90 , Дэвид Росс Дарли , Дэвид Росс Дарли , Дэвид Росс Дарли 92 , Николя Доби 93 , Стефан Дауге 94 , Поль Де Мюнтер 95 , Лоик де Понтуаль 96 , Амин Дебан 97 , Жоффруа Дельпланк 98 , Александр Демуль , Александр Демуле 100 , Антонио Ди Сабатино 101 , Жан-Люк Диль 102 , Стефани Доббеларе 103 , Елена Домингес-Гарридо 104 , Клеман Дубост 105 , Олов EKWALL 106 , efika Elmas Bozdemir 107 , Marwa H Elnagdy 108 , Melike Emiroglu 15 , Akifumi Endo 109 , Эмине Хафизе Эрдениз 110 , Selma Erol 111 LARA Aytekin 111 , Romain Euvrard 113 , Giovanna Fabio 68 , Laurence Faivre 114 , Antonin Falck 115 , Muriel Fartoukh 116 , Morgane Faure 117 , Miguel Fernandez Arquero 118 Хосе Ферререс 120 , Карлос Флорес 121 , Бруно Франсуа 122 , Виктория Фумадо 123 , Китти СК Фунг 124 , Франческа Фуско 125 , Аленка Гагро 126 , Бланка Гарсиа 4 Паскаль Гауссем 128 , Зейнеп ГАЙРЕТЛИ 129 , Хуана Хиль-Эррера 130 , Лоран Жилардин 131 , Одри Жиро Гатино 132 , Моника Жирона -Аларкон 133 , Карен Алехандра Сифуэнтес Годинес 134 , Жан-Кристоф Гоффар 135 , Начо ГОНЗАЛЕС 136 , Луис И Гонсалес-Гранадо 137 , Рафаэла Гонсинес -Монсинэ, -Монсинес, , Рафаэла Гонсинэ , Belgin Gülhan 140 , Victor Daniel Gumucio 141 , Leif Gunnar Hanitsch 142 , Jan Gunst 143 , Marta Gut 144 , Jérôme Hadjadj 145 , Filomeen Haerynck , Filomeen Haerynck , Filomeen Haerynck , Леннарт Хаммарстрём 148 , Сельда ХАНЦЕРЛИ 149 , Татьяна Хариян 150 , Невин Хатипоглу 151 , Дениз Хеппеккан 152 , Элиза Эрнандес-Брито , Маргарита Холида 154- -Peña 155 , Хуан П. Хоркахада 156 , Сами Грайех 157 , Линда Гумберт 158 , Иван Ф.Н. Хунг 159 , Алехандро Д.Иглесиас 160 , Антонио Иньиго-Кампос 138 , Матье Джамме 161 , Мария Хесус Арранс 89 , Мари-Тереза ​​Химено 162 , Иоланда Джордан 133 , Салиха, Салиха 164 , Aydın Karahan 165 , Adem KARBUZ 166 , Kadriye Kart Yasar 167 , Ozgur Kasapcopur 168 , Kenichi Kashimada 169 9000iri 9000, Sevasegi Kelesi 9000, Sevasegi Kelesi 9000 171 , Кан КИЗИЛ 172 , Ахмет Осман Кылыч 173 , Адам Клокперк 174 , Антония Кутсуку 175 , Збигнев Дж.Król 176 , Hatem Ksouri 177 , Paul Kuentz 178 , Arthur MC Kwan 179 , Yat Wah M Kwan 180 , Janette SY Kwok 181 , Jean-Christophe Lagier , Jean-Christophe Lagier 183 , Вики Лампропулу 184 , Фанни Лантерьер 185 , Ю-Лунг LAU 186 , Флер Ле Буржуа 94 , Йи-Син Лео 187 , Рафаэль Леон 188 188 , Майкл Левин 189 , Майкл Леви 94 , Ромен Леви 33 , Чжи Ли 78 , Даниэле Лиллери 34 , Эдсон Хосе Адриан Боланос Лима 190 , Агнес Лингларт , Эдуард 191- Коллазо 192 , Хосе М.Лоренцо-Салазар 138 , Селин Луапр 193 , Кэтрин Любецки 193 , Квок-Чунг Лунг 194 , Шарль-Эдуард Луйт 195 , Дэвид С. Лай 196 Мануд 196 Давид , Син 198 , Энрико Маркиони 199 , Карола Мариоли 2 , Маджид Марджани 200 , Лаура МАРКЕС 201 , Хесус Маркес Перейра 202 , Андреа Мартин-Налда 203 Хавьер Мартинес-Пикадо 205 , Ичиар Марзана 206 , Кармен Мата-Мартинес 207 , Алексис Матос 24 , Лариса Р.Б. Матос 63 , Гейл В. Мэтьюз 208 , Жюльен , Джулиен -Garcia 210 , Philippe Meersseman 211 , Jean-Louis Mège 212 , Armand Mekontso-Dessap 213 , Isabelle Melki 115 , Federica Meloni 2 , Jean-Françoi s Meritet 214 , Паоло Мерлани 215 , Озге МЕТИН AKCAN 216 , Изабель Мейтс 217 , Мехди Мезиди 218 , Изабель Миджеотт 219 0005, Maude 9000 Maude 2205, Maude Mirault 222 , Clotilde Mircher 223 , Mehdi Mirsaeidi 224 , Yoko Mizoguchi 225 , Bhavi P Modi 226 , Francesco Mojoli 13 , Elsa MONOCOMBLE , Эльза , AbocomBle , Elsa Моралес Мартинес 229 , Франсиско Морандейра 230 , Пьер-Эммануэль Моранж 231 , Клеманс Мордак 158 , Гийом Морелль 232 , Стефан Ж Моули 233 , Адриан Дж. 234 , Синтаро Нагашима 235 , Ю Накагама 171 , Бенедикт Невен 236 , Жоао Фарела Невес 237 , Лиза FP Ng 238 , Yuk-Yung Ng 239 , Hubert Nielly 105 , Yeray Novoa Medina 210 , Esmeralda Nuñez Cuadros 240 , J.Gonzalo Ocejo-Vinyals 241 , Keisuke Okamoto 109 , Mehdi Oualha 33 , Amani Ouedrani 22 , Tayfun Özçelik 242 9000ani5, Aslinur Ozçaya- Parlakay 5, 9000, Micherömiang 9000, 9000 Panlakay 148 , Мария Пападаки 243 , Кристоф Паризо 209 , Филипп Парола 244 , Тиффани Паскро 245 , Стефан Поль 246 , Эстела Паз-Арталь 246 , Эстела Паз-Артал 247 Гонсалес Пеллесер 134 , Сильвия Пеллегрини 249 , Ребека Перес де Диего 127 , Хосе Луис Перес-Фернандес 141 , Аурелиен Филипот 250 , Аурелиен Филипот Филипп , Квентин 116 Chambrun 85 , Antonio Piralla 34 , Laura Planas-Serra 252 , Dominique Ploin 253 , Julien Poissy 254 , Géraldine Poncelet 9000 4 70 , Garyphallia Poulakou 175 , Marie S Pouletty 255 , Persia Pourshahnazari 256 , Jia Li Qiu-Chen 257 , Paul Quentric 209 , Thomas Rambaud Didt, 212 Ra0005 258 Виолетта РАОУЛТ 259 , Анн-Софи Ребиллат 223 , Клэр Редин 260 , Леа Ресмини 261 , Пилар Рикар 262 , Жан-Кристоф Ричард 263 , Рауль 9000 Риго 4 46 , Jacques G Rivière 265 , Gemma Rocamora-Blanch 25 , Mathieu P RODERO 266 , Carlos Rodrigo 267 , Luis Antonio Rodriguez 190 — 26 Rodriguez, Carlos — 26 Rodriguez Палмеро 269 , Каролина Соледад Ромеро 270 , Аня Ротенбухлер 271 , Дэмиен Ру 272 , Николетта Ровина 175 , Флоре Розенберг 273 , Ивон Рух 90 90 , Montse Ruiz 274 , Maria Yolanda Ruiz del Prado 275 , Juan Carlos Ruiz-Rodriguez 119 , Joan Sabater-Riera 141 , Kai Saks 276 , Maria Salagianni 184 , Oliver , Адриан Санчес-Монтальва 278 , Сильвия Санчес-Рамон 279 , Лайре Шидловски 280 , Агата Шлютер 252 , Юлиен Шмидт 281 , Маттью Шмидт 281 000, Маттье

000 Шмидта 4, Маттью Шмид 4 284 , Франческо Сколари 285 , Анна Седива 286 , Луис Сейо 287 , Аналия Гизела Семинарио 42 , Дэмиен Сене 23 , Писет Сенг 221 000 , Сев. 288 , Alex Serra Llovich 289 , Mohammad Shahrooei 97 , Anna Shcherbina 290 , Virginie Siguret 291 , Eleni Siouti 292 , David M Smadja 90 004 293 , Nikaia Smith 78 , Ali Sobh 294 , Xavier Solanich 25 , Jordi Solé-Violán 295 , Catherine Soler 296 , Pere Soler-Palacín 297 , 297 Giulia Maria Stella 2 , Юрий Степановский 298 , Annabelle Stoclin 299 , Fabio Taccone 219 , Yacine Tandjaoui-Lambiotte 300 , Jean-Luc Tauverto 301 Simur Tello 112 , Benjamin Terrier 303 , Guillaume Thiery 304 , Christian Thorball 260 , Karolina THORN 305 , Кэролайн Thumerelle 158 , Imran Tipu 306 308 , Julie Toubiana 77 , Josep Trenado Alvarez 309 , Vasiliki TRIANTAFYLLIA 310 , Sophie TROUILLET-ASSANT 311 , Jesús Troya 312 , O wen TY Tsang 313 , Liina Tserel 314 , Eugene YK Tso 315 , Alessandra Tucci 316 , adiye Kübra Tüter Öz 15 , Matilde Valeria Ursini 000, Ursini 125000 317 , Пьер Вабрес 318 , Хуан Валенсия-Рамос 319 , Ана Мария Ван Ден Рим 127 , Изабель Вандернут 320 , Валентина Велес-Сантамария 321 , Сильвия Патриция Зунига 9000 Видигал 322 , Себастьян Виль 253 , Седрик Вилен 323 , Мари Э Вилэр-Менье 223 , Джудит Вильяр-Гарсия 324 , Одри Винсент 575 , Гюйо , Алла Волоха 327 , Фанни Вуотто 158 , Эльс Ваутерс 328 , Йуст Ваутерс 329 , Алан К.Л. Ву 330 , Так-Чиу Ву 331 , Айсун Ях 04 332 , Осман ЙЕСИЛБАС 333 , Мехмет Йилдиз 168 , Барнаби Э. Янг 187 , Уфук Юксельмиш 334 , Майана Зац 63 , Марко Зекка 39 62 , Валентин Зекка 39 , 335 , Ламбрехт Барт Н. 336 , Van Braeckel Eva 336 , Bosteels Cédric 336 , Hoste Levi 337 , Hoste Eric 338 , Fré Bauters 336 , Jozefien De Clercq 9000b Hijmans 336 340 , Naesens Leslie3 41 , Benoit Florkin 342 , Cécile Boulanger 343 , Dimitri Vanderlinden 344

1 Germans Trias i Pujolalona University, Больница и исследовательский институт Бадолалона, Барселона. 2 Отделение респираторных заболеваний, IRCCS Policlinico San Matteo Foundation, Университет Павии, Павия, Италия. 3 Отделение интенсивной терапии новорожденных, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Павия, Италия. 4 Больница службы здравоохранения Наварры, Памплона, Испания. 5 Jeffrey Model Диагностический и исследовательский центр первичных иммунодефицитов, Барселона, Каталония, Испания, Отдел иммунологии, Отдел генетики, Университетская больница Валль д’Эброн (HUVH), Исследовательский институт Валл д’Эброн (VHIR), Валль д’Эброн, Барселона Больничный кампус, Автономный университет Барселоны (UAB), Барселона, Каталония, Испания.Каталония, Барселона, Испания. 6 Отделение иммуногематологии, больница Сан-Рафаэле, Милан, Италия. 7 Медицинский факультет Университета Ондокуз Майис Педиатрия, Самсун, Турция. 8 Отделение инфекционных заболеваний, больница Логман Хаким, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран, Иран. 9 Региональная больница де Уэуэтенанго, Dr. Хорхе Видес де Молина », Гватемала. 10 Национальная больница Эдгардо Ребальати Мартинс, Лима, Перу. 11 Parc Sanitari Sant Joan de Déu, Сан-Бой-де-Льобрегат, Испания. 12 Хайберский медицинский университет, Хайбер-Пахтунхва, Пакистан. 13 Анестезия и интенсивная терапия, Rianimazione I, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Павия, Италия. 14 Исследовательский центр вирусологии, Национальные институты туберкулеза и болезней легких, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран, Иран. 15 Кафедра педиатрии, отделение детских инфекционных болезней, Медицинский факультет Сельчукского университета, Конья, Турция. 16 Медицинский колледж, Университет имама Абдулрахмана бин Фейсала, Даммам, Саудовская Аравия; Отделение педиатрии больницы им. Короля Фахда при университете, Аль-Хобар, Саудовская Аравия. 17 Отделение интенсивной терапии, Hôpital Européen, Марсель, Франция. 18 Отделение иммунологии, Госпиталь 12 октября, Исследовательский институт imas12, Университет Комплутенсе, Мадрид, Испания. 19 Отделение иммунологии, Центральная университетская больница Астурии, Биосанитарный научно-исследовательский институт Княжества Астурия (ISPA), Овьедо, Испания. 20 Отделения неотложной помощи и реанимации, Медицинский колледж, Университет имама Абдул Рахмана Бен Фейсала, Даммам, Саудовская Аравия. 21 Отделение клинической иммунологии и первичного иммунодефицита, больница Сан-Хуан-де-Деу, Институт исследований Сан-Хуан-де-Деу, Барселона; Университет Барселоны, Барселона, Испания. 22 Отделение биологической иммунологии, Больница Неккера для больных детей, APHP и INEM, Париж, Франция. 23 Отделение внутренней медицины, Hôpital Lariboisière, APHP; Парижский университет, Париж, Франция. 24 Отделение внутренней медицины, больница Питье-Сальпетриер, Париж, Франция. 25 Отделение внутренней медицины, Университетская больница Бельвитге, IDIBELL, Барселона, Испания. 26 Service de Médecine Intensive Réanimation, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, AP-HP; Groupe de Recherche Clinique CARMAS, Faculté de Santé de Créteil, Université Paris Est Créteil, Кретей, Франция. 27 INSERM U1163, Парижский университет, Imagine Institute, Париж, Франция, и отделение детской неврологии, больница Necker-Enfants malades, APHP, Париж, Франция. 28 Госпиталь У. де Таррагона Жоан XXIII. Университет Ровира и Вирджили (URV). IISPV, Таррагона, Испания. 29 Кафедра пропедевтики педиатрии и медицинской генетики, Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Львов, Украина. 30 Отделение иммунологии и аллергии, Городская больница Коньи, Конья, Турция. 31 Частная практика, Париж, Франция. 32 INSERM U1109, Страсбургский университет, Страсбург, Франция. 33 Больница Неккера для больных детей, AP-HP, Париж, Франция. 34 Отделение молекулярной вирусологии, отделение микробиологии и вирусологии, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Павия, Италия. 35 Отделение инфекционных болезней, CHU de Caen, Кан, Франция. 36 Consorcio Hospital General Universitario, Валенсия, Испания. 37 Институт генетики, Тель-Авивский медицинский центр Сураски и медицинский факультет Саклера, Тель-Авивский университет, Тель-Авив, Израиль. 38 Отделение урологии, нефрологии, трансплантации, APHP-SU, Университет Сорбонны, INSERM U 1082, Париж, Франция. 39 Фабрика клеток и детская гематология-онкология, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Павия, Италия. 40 Университет Йилдирим Беязит, медицинский факультет, Городская больница Анкары, Детская больница, Анкара, Турция. 41 Лионский университет, CIRI, INSERM U1111, Национальный судейский центр RAISE, Детская ревматология, HFME, Хосписы Civils de Lyon, Лион, Франция. 42 Центр клинической иммунологии, CABA, Буэнос-Айрес, Аргентина. 43 Университетская больница Крусеса, Бискайя, Испания. 44 Отделение детской иммунологии и вакцинологии, Университетские больницы и медицинский факультет Женевы, Женева, Швейцария. 45 Университетская больница и научно-исследовательский институт «Germans Trias i Pujol», Бадалона, Испания. 46 Гематология, Госпиталь Жоржа Помпиду, APHP, Париж, Франция. 47 Отделение детских инфекционных заболеваний, Больница Instituto de Investigación 12 октября (imas12), Больница Universitario 12 de Octubre, Университет Комплутенсе, Мадрид, Испания. 48 Отделение инфекционных болезней, больница Питье-Сальпетриер, AP-AP, Париж, Франция. 49 Кафедра педиатрии, больница Томайера, 1-й медицинский факультет, Карлов университет, Прага, Чешская Республика; Отделение иммунологии университетской больницы Мотол, 2-й медицинский факультет Карлова университета, Прага, Чешская Республика. 50 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepàticas y Digestivas (Ciberehd). Больница Матаро, Консорциумы Санитари дель Маресме, Матаро, Испания. 51 Национальный медицинский университет Украины имени Шупика, Киев, Украина. 52 Service de Pneumologie, Hopital Bichat, APHP, Париж, Франция. 53 Отделение инфекционных болезней, CIC1408, GIMAP CIRI INSERM U1111, Университетская больница Сент-Этьен, Сент-Этьен, Франция. 54 Отделение клинической иммунологии, отделение детских инфекционных болезней, Факультет медицины и фармации, Университетская больница Аверроэс. LICIA Laboratoire d’immunologie Clinique, воспаление и аллергия, Университет Хассанна II, Касабланка, Марокко. 55 Военный госпиталь Беген, Сен-Манде, Франция. 56 Сорбонна, Университет, INSERM, Институт Пьера Луи д’Эпидемиологии и Санте Публик (iPLESP), AP-HP, Hôpital Pitié Salpêtrière, Служба вирусологии, Париж, Франция. 57 Отделение эндокринологии, APHP Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Ле Кремлен-Бисетр, Франция. 58 Кафедра детских болезней и детской хирургии, Тернопольский национальный медицинский университет им. И.Горбачевского, Тернополь, Украина. 59 Отделение пневмологии, Больница Тенон, AP-HP, Париж, Франция. 60 Отделение респираторных заболеваний, Клиническая больница и университет Валенсии, Валенсия, Испания. 61 Отделение интенсивной терапии, Réseau Hospitalier Neuchâtelois, Невшатель, Швейцария. 62 Отделение инфекционных заболеваний, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Павия, Италия. 63 Центр исследования генома человека и стволовых клеток — Университет Сан-Паулу, Сан-Паулу, Бразилия. 64 Кафедра внутренней медицины, Медицинский колледж, Университет имама Абдулрахмана бин Фейсала, Даммам, Саудовская Аравия. 65 Островная больница, Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания. 66 MS Center, Spedali Civili, Brescia, Италия. 67 Лаборатория иммунологической ревматологии Молекулярной медицины, пластинчатая форма GENOMAX, INSERM UMR_S 1109, Faculté de Médecine, ITI TRANSPLANTEX NG, Université de Strasbourg, Страсбург, Франция. 68 Fondazione IRCCS Ca ‘Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Милан, Италия. 69 Нервно-мышечное отделение. Отделение неврологии. Больница Universitari de Bellvitge — IDIBELL and CIBERER, Барселона, Испания. 70 Больница Роберта Дебре, Париж, Франция. 71 Отделение детской иммуногематологии, Больница Necker Enfants Malades, AP-HP, Париж, Франция. 72 Отделение инфекционных и тропических болезней, Университет Брешии, ASST Spedali Civili di Brescia, Брешия, Италия. 73 Докторский центр здравоохранения, Канарская система здравоохранения, Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания. 74 Hôpital Foch, Сюрен, Франция. 75 Медицинский факультет Сельчукского университета, отделение анестезиологии и реанимации, отделение интенсивной терапии, Конья, Турция. 76 Отдел клинической фармакологии и токсикологии, Институт фармакологических наук Южной Швейцарии, Энте Оспедальеро Кантонале и факультет биомедицинских наук, Итальянский университет делла Свиццера, Лугано, Швейцария. 77 Больница Неккера для больных детей, Парижский университет, AP-HP, Париж, Франция. 78 Институт Пастера, Париж, Франция. 79 Центр здоровья Университета Макгилла, Монреаль, Канада. 80 Университетская больница и научно-исследовательский институт «Germans Trias i Pujol», Исследовательский институт СПИДа Ирсикайша, UVic-UCC, Бадалона, Испания. 81 Отделения клинической биохимии, патологии, детской неврологии и молекулярной медицины, а также биобанк, Institut de Recerca Sant Joan de Déu и CIBERER-ISCIII, Esplugues, Испания. 82 AP-HP, Больница Авиценна, отделение интенсивной терапии, Бобиньи, Франция; Университет Сорбонны Париж-Нор, Бобиньи, Франция; INSERM, U942, F-75010, Париж, Франция. 83 Больница Universitari Vall d’Hebron, Барселона, Испания. 84 Госпиталь Питье-Сальпетриер, Париж, Франция. 85 Service de médecine Intensive Réanimation, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Университет Сорбонны, Франция. 86 Учебно-исследовательская больница Умрание, Стамбул, Турция. 87 Факультет медицинских наук Университета «Гоче Делцев», Штип, Северная Македония. 88 Кафедра биохимии, Медицинский колледж, Университет имама Абдулрахмана бин Фейсала, Даммам, Саудовская Аравия. 89 Fundació Docencia i Recerca Mutua Terrassa, Барселона, Испания. 90 Maladies Infectieuses et Tropicales, Nouvel Hôpital Civil, CHU Strasbourg, Страсбург, Франция. 91 UNSW Medicine, Клиническая школа Сент-Винсента; Отделение торакальной медицины, больница Святого Винсента Дарлингхерст, Сидней, Австралия. 92 Отделение интенсивной терапии, больница Монтрей, Монтрей, Франция. 93 CHU Saint-Pierre, Université Libre de Bruxelles (ULB), Брюссель, Бельгия. 94 Детское отделение интенсивной терапии, Университетская больница Робер-Дебре, APHP, Париж, Франция. 95 Общая внутренняя медицина, Университетские больницы Левена, Левен, Бельгия. 96 Hôpital Jean Verdier, APHP, Бонди, Франция. 97 Специализированная лаборатория иммунологии доктора Шахруэи, Медицинский комплекс Сина, Ахваз, Иран. 98 Centre de génétique humaine, CHU Besançon, Безансон, Франция. 99 Медицинский университет Сорбонны и APHP Сайт Университета Сорбонны Пити-Сальпетриер, Париж, Франция. 100 Отделение детской неврологии, больница Necker-Enfants malades, APHP, Париж, Франция. 101 Отделение внутренней медицины, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Университет Павии, Павия, Италия. 102 Отделение интенсивной терапии, Госпиталь Жоржа Помпиду, APHP, Париж, Франция. 103 Отделение пневмологии, AZ Delta, Roeselare, Бельгия. 104 Отделение молекулярной диагностики, Fundación Rioja Salud, Логроньо, Ла-Риоха, Испания. 105 Военный госпиталь Беген, Сен-Манде, Франция. 106 Отделение педиатрии, Институт клинических наук, Академия Сальгренска, Гётеборгский университет, Гётеборг, Швеция; Отделение ревматологии и исследований воспаления, Институт медицины, Академия Сальгренска, Гётеборгский университет, Гётеборг, Швеция. 107 Городская больница Бурсы, Бурса, Турция. 108 Кафедра медицинской биохимии и молекулярной биологии медицинского факультета Университета Мансура, Мансура, Египет. 109 Токийский медицинский и стоматологический университет, Токио, Япония. 110 Медицинский факультет Университета Ондокуз Майис, Самсун, Турция. 111 Университет Некметтина Эрбакана, медицинский факультет Мерам, отделение детской аллергии и иммунологии, Конья, Турция. 112 Университетская больница Доностия, Гипускоа, Испания. 113 Внутренняя медицина, Университетская клиника Эдуарда Эррио, Лионский хоспис, Лион, Франция. 114 Centre de Génétique, CHU Dijon, Дижон, Франция. 115 Госпиталь Робер Дебре, Париж, Франция. 116 Больница APHP Tenon, Париж, Франция. 117 Сорбонна, Университет Парижа UPMC, Париж, Франция. 118 Отделение клинической иммунологии, Клиническая больница Сан-Карлос, Мадрид, Испания. 119 Отделение интенсивной терапии, Университетская больница Валль д’Эброн (HUVH), Кампус больницы Валл д’Эброн, Барселона, Барселона, Каталония, Испания, Исследовательская группа по шоку, дисфункции органов и реанимации.Исследовательский институт Валл д’Эброн (VHIR), кампус больницы Валл д’Эброн, Барселона, Барселона, Каталония, Испания. 120 Отделение интенсивной терапии, Клиническая больница и Университет Валенсии, Валенсия, Испания. 121 Подразделение геномики, Технологический институт и возобновляемые источники энергии (ИТЭР), Санта-Крус-де-Тенерифе, Испания; CIBER de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Salud Carlos III, Мадрид, Испания; Исследовательское отделение, Больница Universitario N.S. де Канделария, Санта-Крус-де-Тенерифе, Испания; Instituto de Tecnologías Biomédicas (ITB), Университет Ла Лагуна, Сан-Кристобаль-де-ла-Лагуна, Испания, Санта-Крус-де-Тенерифе, Испания. 122 CHU Limoges и INSERM CIC 1435 & UMR 1092, Лимож, Франция. 123 Отделение инфекционных заболеваний, педиатрическое отделение, больница Сан-Хуан-де-Деу, Барселона, Испания; Institut de Recerca Sant Joan de Déu, Испания; Университет Барселоны (UB), Барселона, Испания. 124 Отделение патологии, Объединенная христианская больница, Гонконг. 125 Институт генетики и биофизики им. Адриано Буццати-Траверсо, IGB-CNR, Неаполь, Италия. 126 Отделение педиатрии, Детская больница Загреба, Школа медицины Загребского университета, Загреб, Университет Йосипа Юрая Штроссмайера, Осиекский университет, Медицинский факультет Осиек, Осиек, Хорватия. 127 Лаборатория иммуногенетики болезней человека, Институт медицинских исследований IdiPAZ, больница Ла-Пас, Мадрид, Испания. 128 Гематология, APHP, Европейская больница Жоржа Помпиду и INSERM UMR-S1140, Париж, Франция. 129 Медицинский факультет, отделение педиатрии, отделение детских инфекционных болезней, Технический университет Карадениз, Трабзон, Турция. 130 Отделение иммунологии, Госпиталь общего университета и Санитарный институт Грегорио Мараньон, Мадрид, Испания. 131 Военный госпиталь Беген, Бегин, Франция. 132 Aix Marseille Univ, IRD, AP-HM, SSA, VITROME, IHU Méditerranée Infection, Марсель, Франция, Центр эпидемиологии и общественного здравоохранения вооруженных сил Франции (CESPA), Марсель, Франция. 133 Детское отделение интенсивной терапии, больница Сан-Хуан-де-Деу, Барселона, Испания. 134 Гватемала. 135 Кафедра внутренней медицины, Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Брюссель, Бельгия. 136 Отделение иммунодефицитов, Больница исследовательского института, Мадрид, Испания. 137 Отделение первичных иммунодефицитов, педиатрия, Университетская больница 12 октября, Мадрид, Испания; Медицинский факультет Мадридского университета Комплутенсе, Мадрид, Испания. 138 Подразделение геномики, Instituto Tecnológico y de Energías Renovables (ITER), Санта-Крус-де-Тенерифе, Испания. 139 Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Париж, Франция. 140 Городская больница Анкары, Анкара, Турция. 141 Отделение интенсивной терапии, Hospital Universitari de Bellvitge, IDIBELL, Барселона, Испания. 142 Амбулаторная клиника иммунодефицита, Институт медицинской иммунологии, Центр передового опыта FOCIS, Charité Universitätsmedizin Berlin, Германия. 143 Хирургическое отделение интенсивной терапии, Университетские больницы Лёвена, Лёвен, Бельгия. 144 CNAG-CRG, Барселонский институт науки и технологий, Барселона, Испания. 145 Отделение внутренней медицины, Национальный справочный центр по редким системным аутоиммунным заболеваниям, AP-HP, APHP-CUP, Hôpital Cochin, Париж, Франция. 146 Отделение детской иммунологии и пульмонологии, Центр первичного иммунодефицита в Генте, Диагностический и исследовательский центр Джеффри Модел, исследовательская лаборатория PID, Университетская больница Гента, Гент, Бельгия. 147 Институт медицинских исследований Шарджи, Медицинский колледж, Университет Шарджи, Шарджа, ОАЭ, Шарджа, ОАЭ. 148 Департамент биологических наук и питания, SE14183, Худдинге, Каролинский институт, Стокгольм, Швеция. 149 Кафедра педиатрии (инфекционные болезни), Стамбульский медицинский факультет, Стамбульский университет, Стамбул, Турция. 150 Тернопольский национальный медицинский университет им. И. Горбачевского, Тернополь, Украина. 151 Отделение детских инфекционных заболеваний, Бакыркёй Учебно-исследовательская больница доктора Сади Конук, Университет медицинских наук, Стамбул, Турция. 152 Университет медицинских наук, Образовательная и исследовательская больница Дариджа Фараби, Коджаэли, Турция. 153 Отделение иммунологии, Университетская больница Гран-Канарии доктора Негрина, Канарская система здравоохранения, Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания. 154 Отделение педиатрии больницы Королевы Елизаветы, Гонконг. 155 Отделение интенсивной терапии. Больница Marqués de Valdecilla, Сантандер, Испания. 156 Больница дель Мар, Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM), UAB, UPF, Барселона. 157 Отделение интенсивной терапии, APHM, Марсель, Франция. 158 CHU Lille, Лилль, Франция. 159 Медицинский факультет Гонконгского университета, Гонконг. 160 Кафедра педиатрии Колумбийского университета, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США. 161 Межобщинный госпитальный центр Poissy Saint Germain en Laye, Пуасси, Франция. 162 IHU Méditerranée Infection, Service de l’Information Médicale, Hôpital de la Timone, Марсель, Франция. 163 Городская больница Анкарского университета медицинских наук, Анкара, Турция. 164 Медицинский факультет, отделение общей хирургии Fevzi akmak Mah, Университет Мармара, Стамбул, Турция. 165 Городская образовательная и исследовательская больница Мерсина, Мерсин, Турция. 166 Отделение детских инфекционных болезней, проф.Городская больница доктора Джемиля Ташыоглу, Стамбул, Турция. 167 Отделение инфекционных болезней и клинической микробиологии, Бакыркёй Учебно-исследовательская больница доктора Сади Конук, Университет медицинских наук, Стамбул, Турция. 168 Кафедра детской ревматологии, Стамбульский университет-Черрахпаша, Стамбул, Турция. 169 Кафедра педиатрии, Токийский медицинский и стоматологический университет, Токио, Япония. 170 Университет медицинских наук, Образовательная и исследовательская больница Умрание, Стамбул, Турция. 171 Отделение паразитологии и Научно-исследовательский центр инфекционных болезней, Высшая школа медицины, Городской университет Осаки, Осака, Япония. 172 Отделение детских инфекционных заболеваний Медицинской школы Университета Осман Гази в Эскишехире, Турция. 173 Медицинский факультет Мерам, Университет Некметтина Эрбакана, Конья, Турция. 174 Отделение иммунологии 2-го медицинского факультета Карлова университета и университетской больницы в Мотоле, Прага, Чешская Республика. 175 ОИТ, 1-е отделение респираторной медицины, Афинский национальный университет им. Каподистрии, медицинский факультет, Общая больница болезней грудной клетки «Сотирия», Афины, Греция. 176 Центральная клиническая больница Министерства внутренних дел и администрации, Варшава, Польша. 177 Clinique des soinstensifs, HFR Fribourg, Fribourg, Switzerland. 178 Oncobiologie Génétique Bioinformatique, PC Bio, CHU Besançon, Безансон, Франция. 179 Отделение интенсивной терапии, больница Туен Мун, Гонконг. 180 Детское инфекционное отделение, Центр инфекционных заболеваний больницы, Больница принцессы Маргарет, Гонконг (Особый административный район), Китай. 181 Отделение патологии больницы Королевы Марии, Гонконг. 182 Aix Marseille Univ, IRD, MEPHI, IHU Méditerranée Infection, Марсель, Франция. 183 Отделение педиатрии, больница Туен Мун, Гонконг. 184 Фонд биомедицинских исследований Афинской академии, Афины, Греция. 185 Госпиталь Неккера, Париж, Франция. 186 Кафедра педиатрии и подростковой медицины, Университет Гонконга, Гонконг, Китай. 187 Национальный центр инфекционных заболеваний, Сингапур. 188 Больница Университарио Королевы Софии, Кордова, Испания. 189 Имперский колледж, Лондон, Англия. 190 Общая больница Сан-Хуан-де-Диос, Сьюдад-де-Гватемала, Гватемала. 191 Эндокринология и диабет у детей, AP-HP, Бисетр Париж-Сакле, Ле Кремлен-Бисетр, Франция. 192 Группа врожденного иммунитета, Институт медицинских исследований IdiPAZ, больница Ла-Пас, Мадрид, Испания. 193 Неврологическое отделение, больница APHP Pitié-Salpêtrière, Парижский университет, Париж, Франция. 194 Отделение медицины, Восточная больница Памелы Юде Незерсол, Гонконг. 195 Отделение интенсивной терапии, Больница APHP Pitié-Salpêtrière, Парижский университет, Париж, Франция. 196 Национальный центр инфекционных болезней; Больница Тан Ток Сенг; Медицинская школа Юн Лу Линь; Медицинская школа Ли Конг Чиан, Сингапур. 197 Госпиталь Ниньос Dr Ricardo Gutierrez, Буэнос-Айрес, Аргентина. 198 Отдел клинической иммунологии и инфекционных заболеваний, Национальный исследовательский институт туберкулеза и болезней легких, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран, Иран. 199 Отделение нейроонкологии и нейровоспаления, Фонд IRCCS Mondino, Павия, Италия. 200 Центр клинических исследований туберкулеза и эпидемиологии, Национальный исследовательский институт туберкулеза и болезней легких (NRITLD), Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран, Иран. 201 Coordenadora da Unidade de Infeciologia e Imunodeficiências do Serviço de Pediatria, Centro Materno-Infantil do Norte, Порту, Португалия. 202 Больница Сан-Хуан-де-Деу и Барселонский университет, Барселона, Испания. 203 Отделение детских инфекционных заболеваний и иммунодефицитов, Университетская больница Вал д’Эброн, Исследовательский институт Валл д’Эброн, Кампус больницы Валл д’Эброн Барселона, Автономный университет Барселоны (UAB), Барселона, Каталония, Испания. 204 Больница Университари Мутуа де Террасса, Университет Барселоны, Барселона, Испания. 205 ИрсиКайша Научно-исследовательский институт СПИДа, ICREA, UVic-UCC, Исследовательский институт «Germans Trias i Pujol», Бадалона, Испания. 206 Лабораторное отделение, Университетская больница Крусеса, Баракальдо, Бискайя, Испания, Бискайя, Испания. 207 Отделение интенсивной терапии, Университетская больница Грегорио Мараньон, Мадрид, Испания. 208 Университет Нового Южного Уэльса, Австралия. 209 Больница APHP Pitié-Salpêtrière, Париж, Франция. 210 Отделение педиатрии, Complejo Hospitalario Universitario Insular-Materno Infantil, Канарская система здравоохранения, Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания. 211 Отделение интенсивной терапии, Университетские больницы Лёвена, Лёвен, Бельгия. 212 Университет Экс-Марсель, APHM, Марсель, Франция. 213 Service de Médecine Intensive Réanimation, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Assistance Publique — Hôpitaux de Paris (AP-HP).Groupe de Recherche Clinique CARMAS, Faculté de Santé de Créteil, Université Paris Est Créteil, Франция. 214 Больница APHP Cohin, Париж, Франция. 215 Отделение интенсивной терапии, Энте Оспедальеро Кантонале, Беллинцона, Швейцария. 216 Университет Некметтина Эрбакана, медицинский факультет Мерам, отделение детских инфекционных болезней, Конья, Турция. 217 Отделение педиатрии университетских больниц Левена; KU Leuven, отделение микробиологии, иммунологии и трансплантологии; Лаборатория врожденных ошибок иммунитета, KU Leuven, Leuven, Бельгия. 218 Хосписы Civils de Lyon, Hôpital de la Croix-Rousse, Лион, Франция. 219 Hôpital Erasme, Брюссель, Бельгия. 220 Госпитальер де Гонесс, Гонесс, Франция. 221 Aix Marseille Univ, IRD, AP-HM, MEPHI, IHU Méditerranée Infection, Марсель, Франция. 222 Сосудистая медицина, Госпиталь Жоржа Помпиду, APHP, Париж, Франция. 223 Institut Jérôme Lejeune, Париж, Франция. 224 Отделение легочной и интенсивной терапии, Медицинский колледж, Джексонвилл, Университет Флориды, Джексонвилл, Флорида, США. 225 Кафедра педиатрии, Высшая школа биомедицинских и медицинских наук Хиросимского университета, Хиросима, Япония. 226 до н.э. Исследовательский институт детской больницы, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада. 227 Médecine Intensive Réanimation, Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Assistance Publique — Hôpitaux de Paris (AP-HP), Кретей, Франция. 228 Центр здравоохранения Гуанартеме, Канарская система здравоохранения, Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания. 229 Региональная университетская больница Малаги, Малага, Испания. 230 Отделение иммунологии, Университетская больница Бельвитге, IDIBELL, Барселона, Испания. 231 Aix Marseille Univ, INSERM, INRAE, C2VN, Марсель, Франция. 232 Кафедра общей педиатрии, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Парижский университет Сакле, Ле Кремлен-Бисетр, Франция. 233 INSERM U1144, Université de Paris, DMU INVICTUS, APHP.Nord, Département de Médecine Interne, больница Ларибуазьер, Париж, Франция. 234 CHU de La Timone, Марсель, Франция. 235 Департамент эпидемиологии, контроля и профилактики инфекционных заболеваний, Высшая школа биомедицинских и медицинских наук, Университет Хиросимы, Хиросима, Япония. 236 Отделение детской иммунологии и ревматологии, Больница Неккер, AP-HP, Париж, Франция. 237 Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central, Лиссабон, Португалия. 238 Центр горизонтальной технологии инфекционных заболеваний, A * STAR; Иммунологическая сеть Сингапура, A * STAR, Сингапур. 239 Отделение медицины и гериатрии, больница Туен Мун, Гонконг. 240 Региональная университетская больница Малаги, Малага, Испания. 241 Отделение иммунологии, Больница Universitario Marqués de Valdecilla, Сантандер, Испания. 242 Университет Билкент, факультет молекулярной биологии и генетики, Анкара, Турция. 243 BRFAA, Афины, Греция. 244 IHU Méditerranée Infection, Aix Marseille Univ, IRD, AP-HM, SSA, VITROME, IHU Méditerranée Infection, Марсель, Франция. 245 L’Hôpital Foch, Сюрен, Франция. 246 Отделение иммунологии, CIC1408, GIMAP CIRI INSERM U1111, Университетская клиника Сент-Этьен, Сент-Этьен, Франция. 247 Отделение иммунологии, Университетская больница 12 октября, Санитарный институт исследований, больница 12 октября (imas12), Мадрид, Испания. 248 Мексика. 249 Научно-исследовательский институт диабета, Больница IRCCS Сан-Рафаэле, Милан, Италия. 250 APHP Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Ле Кремлен-Бисетр, Франция. 251 AP-HP, Больница Авиценна, отделение интенсивной терапии, Бобиньи, Франция; INSERM UMR-S 942, Кардиоваскулярные маркеры в стрессовых условиях (MASCOT), Парижский университет, Париж, Франция. 252 Лаборатория нейрометаболических заболеваний, IDIBELL-Hospital Duran i Reynals, Барселона; CIBERER U759, ISCiii Мадрид, Испания. 253 Хосписы Сивилс де Лион, Лион, Франция. 254 Унив. Лилль, INSERM U1285, CHU Lille, Pôle de médecine интенсивной реанимации, CNRS, UMR 8576 — Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle, Лилль, Франция. 255 Отделение общей педиатрии, больница Роберта Дебре, Париж, Франция. 256 Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада. 257 Jeffrey Model Диагностический и исследовательский центр первичных иммунодефицитов, Барселона, Каталония, Испания, Исследовательская группа диагностической иммунологии, Исследовательский институт Валль д’Эброн (VHIR), Университетская больница Валль д’Эброн (HUVH), Госпиталь Валль д’Эброн, Барселона Кампус, Барселона, Каталония, Испания. 258 AP-HP, Больница Авиценна, отделение интенсивной терапии, Бобиньи, Франция; Университет Сорбонна Париж-Нор, Бобиньи, Франция. 259 Госпитальный центр Сен-Дени, Сен-Дени, Франция. 260 Отделение точной медицины, Университетская больница Лозанны и Университет Лозанны, Лозанна, Швейцария. 261 Парижский сердечно-сосудистый центр, PARCC, INSERM, Парижский университет, Париж, Франция. 262 Больница немцев Триас и Пухоль, Бадалона, Испания. 263 Отделение интенсивной терапии. Больница де ла Круа-Рус. Хосписы Civils de Lyon, Лион, Франция. 264 Отделение клинической лаборатории, Hospital Universitari de Bellvitge, IDIBELL, Барселона, Испания. 265 Отделение детских инфекционных заболеваний и иммунодефицитов, Университетская больница Валль д’Эброн, Исследовательский институт Валль д’Эброн, кампус госпиталя Валль д’Эброн, Барселона, Барселона, Испания. 266 Парижский университет, CNRS UMR-8601; Командная химия и биология, моделирование и иммунология для терапии, CBMIT, Париж, Франция. 267 Немецкая больница и научно-исследовательский институт Университета Триас-и-Пужоль. Бадалона, Бадалона, Испания. 268 Отделение иммунологии Университетской клиники Гран-Канарии Др.Негрин, Канарская система здравоохранения, Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания; Кафедра клинических наук, Университет Фернандо Песоа Канариас, Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания. 269 Лаборатория нейрометаболических заболеваний, Институт биомедицинских исследований Беллвитге (IDIBELL), 08908 Оспиталет-де-Льобрегат; Университетская клиника немцев Триас-и-Пухоль, Бадалона, Барселона, Каталония, Испания. 270 Consorcio Hospital General Universitario, Валенсия, Испания. 271 APHP Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Париж, Франция. 272 Отделение интенсивной терапии, больница Луи-Мурье, Коломб, Франция. 273 Отделение вирусологии, Парижский университет, больница Кохин, APHP, Париж, Франция. 274 Лаборатория нейрометаболических заболеваний и CIBERER U759, Барселона, Испания. 275 Госпиталь Сан-Педро, Логроньо, Испания. 276 Тартуский университет, Институт биомедицины и трансляционной медицины, Тарту, Эстония. 277 Респираторная медицина, Госпиталь Жоржа Помпиду, APHP, Париж, Франция. 278 Департамент инфекционных заболеваний, Международная программа здравоохранения Каталонского института здравоохранения (PROSICS), Университетская больница Валль д’Эброн (HUVH), кампус больницы Валль д’Эброн, Барселона, Автономный университет Барселоны, Барселона, Испания. 279 Клиническая больница Сан-Карлос и IdSSC, Мадрид, Испания. 280 Faculdades Pequeno Príncipe, Instituto de Pesquisa Pelé Pequeno Príncipe, Куритиба, Бразилия. 281 AP-HP, Больница Авиценна, отделение интенсивной терапии, Бобиньи, Франция. 282 Service de Médecine Intensive Réanimation, Institut de Cardiologie, Hopital Pitié-Salpêtrière, Париж, Франция. 283 Отделение педиатрии, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Технический университет Дрездена, Дрезден, Германия. 284 CHRU de Nancy, Hôpital d’Enfants, Vandoeuvre, France. 285 Кафедра нефрологии, Университет Брешии, Брешия, Италия. 286 Отделение иммунологии 2-го медицинского факультета Карлова университета и университетской больницы Мотол, Прага, Чешская Республика. 287 Clínica Universidad de Navarra and Ciberes, Мадрид, Испания. 288 HUS Больница Хельсинкского университета, Дети и подростки, Центр редких заболеваний и Центр воспаления, Отделение иммунодефицита взрослых, Маякка, Хельсинки, Финляндия. 289 Fundació Docencia i Recerca Mutua Terrassa, Террасса, Испания. 290 Национальный медико-научный центр детской гематологии, онкологии, иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия. 291 Гематологическая лаборатория, больница Ларибуазьер, Парижский университет, Париж, Франция. 292 Фонд биомедицинских исследований Афинской академии. 293 INSERM U1140, Парижский университет, Европейская больница Жоржа Помпиду, Париж, Франция. 294 Кафедра педиатрии медицинского факультета Университета Мансура, Мансура, Египет. 295 Отделение интенсивной терапии, Университетская больница Гран-Канарии доктора Негрина, Канарская система здравоохранения, Лас-Пальмас-де-Гран-Канария, Испания. 296 CHU de Saint Etienne, Сен-Прист-ан-Жарес, Франция. 297 Отделение детских инфекционных заболеваний и иммунодефицитов, Университетская больница Вал д’Эброн, Исследовательский институт Валл д’Эброн, кампус госпиталя Валль д’Эброн, Барселона.Автономный университет Барселоны (UAB). Барселона, Каталония, Испания, ЕС., Барселона, Испания. 298 Кафедра детских инфекционных болезней и детской иммунологии, Национальный университет здравоохранения Украины имени Шупика, Киев, Украина. 299 Онкологический кампус Гюстава Русси, Вильжюиф, Франция. 300 Отделение интенсивной терапии, больница Авиценна, APHP, Бобиньи, Франция. 301 Лаборатория иммунологии и гистосовместимости, Госпиталь Сен-Луи, Парижский университет, Париж, Франция. 302 Центр исследований воспаления, Лаборатория передачи молекулярных сигналов при воспалении, VIB, Гент, Бельгия. 303 Кафедра внутренней медицины, Парижский университет, INSERM, U970, PARCC, F-75015, Париж, Франция. 304 Служба интенсивной реанимации медицинской помощи, CHU de Saint-Etienne, Франция. 305 Отделение исследований ревматологии и воспаления, Институт медицины, Академия Сальгренска, Гётеборгский университет, Гётеборг, Швеция. 306 Университет менеджмента и технологий, Лахор, Пакистан. 307 Отделение инфекционных болезней, Университетская больница Орхуса, Орхус, Дания. 308 Первое отделение анестезиологии и реанимации, Университет Брешиа, ASST Spedali Civili di Brescia, Брешия, Италия. 309 Отделение интенсивной терапии, Больница Universitari MutuaTerrassa, Universitat Barcelona, ​​Terrassa, Spain. 310 Лаборатория иммунобиологии, Центр клинической, экспериментальной хирургии и трансляционных исследований, Фонд биомедицинских исследований Афинской академии, Афины, Греция. 311 Международный центр исследований в области инфекций, Лионский университет, INSERM U1111, CNRS UMR 5308, ENS, UCBL, Лион, Франция; Хосписы Civils de Lyon, Больница Lyon Sud, Пьер-Бенит, Франция. 312 Университетская больница Инфанта Леонор, Мадрид, Испания. 313 Отделение медицины и гериатрии, Госпиталь принцессы Маргарет, Гонконг. 314 Тартуский университет, Институт клинической медицины, Тарту, Эстония. 315 Отделение медицины, Объединенная христианская больница, Гонконг. 316 Гематологическое отделение, ASST Spedali Civili di Brescia, Брешия, Италия. 317 Pneumologie, Hôpital Avicenne, APHP, INSERM U1272, Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, France. 318 Отделение дерматологии, Лаборатория GAD, INSERM UMR1231 LNC, Бургундский университет, Дижон, Франция. 319 Университетская клиника Бургоса, Бургос, Испания. 320 Центр генетики человека, Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Брюссель, Бельгия. 321 Университетская больница Беллвитге, Оспиталет-де-Льобрегат, Барселона, Испания. 322 Университет Сан-Паулу, Сан-Паулу, Бразилия. 323 CHU de Caen, Кан, Франция. 324 Hospital del Mar — Институт биомедицинских исследований IMIM, Барселона, Каталония, Испания. 325 Лаборатория генетики забытого человека, INSERM, Парижский университет, Париж, Франция. 326 Университет Сорбонны, Служба интенсивной реанимации медицинской помощи, Больница Тенон, Служба поддержки Publique-Hôpitaux de Paris, Париж, Франция. 327 Кафедра детских инфекционных болезней и детской иммунологии, Национальный университет здравоохранения Украины имени Шупика, Киев, Украина. 328 Отделение пульмонологии, университетские больницы Лёвена, Лёвен, Бельгия. 329 Лаборатория клинических инфекционных и воспалительных заболеваний, Департамент микробиологии, иммунологии и трансплантологии, Лёвен, Бельгия. 330 Отделение клинической патологии, Восточная больница Памелы Юде Незерсол, Гонконг. 331 Отделение медицины, Госпиталь Королевы Елизаветы, Гонконг. 332 Городская больница Анкары, Детская больница, Анкара, Турция. 333 Отделение детских инфекционных болезней, Отделение педиатрии, Медицинский факультет, Технический университет Карадениз, Трабзон, Турция. 334 Университет медицинских наук, Образовательная и исследовательская больница Лютфи Кырдар Картал, Стамбул, Турция. 335 Отделение нефрологии и инфектиологии, Аризона Синт-Ян, Брюгге, Бельгия. 336 Отделение пульмонологии, Университетская больница Гента, Бельгия. 337 Отделение детской пульмонологии и иммунологии, Университетская больница Гента, Бельгия. 338 Отделение интенсивной терапии, Университетская больница Гента, Бельгия. 339 Отделение детской гематоонкологии больницы Жолимонт; Отделение детской гематоонкологии, HUDERF, Брюссель, Бельгия. 340 Отделение пульмонологии, ZNA Middelheim, Антверпен, Бельгия. 341 Отделение внутренней медицины, Университетская больница Гента, Бельгия. 342 Отделение детской иммуно-гемато-ревматологии, CHR Citadelle, Льеж, Бельгия. 343 Отделение детской гематоонкологии, UCL Louvain, Бельгия. 344 Отделение педиатрии, Сент-Люк, UCL Louvain, Бельгия.

Staphylococcal Infections (ISSSI) vom in Lyon, France, P14-232, PDF Kostenfreier Загрузить

1 Ahrens H, Petersen B, Queisser A-L, Herrmann D, Kues W., Holler S, Hassel P, Lemme E, Lucas-Hahn A, Niemann H: создание трансгенных свиней, несущих вектор SiRNA, направленный против экспрессии тканевого фактора.Reprod Fertil Dev 24: Бадар А., Аль-Камашуи, Вейгенд С., Симианер Х., Махгуб О.: Оценка генетического разнообразия и структуры популяции местных кур омани с использованием 29 микроспутников. Tropentag 2012, Университеты Геттингена и Касселя, Международные исследования в области продовольственной безопасности, управления природными ресурсами и развития сельских районов, Устойчивость сельскохозяйственных систем к кризисам. Книга рефератов, 51, ISBN: Бергманн А., Юнг С., Тейлор У., Рат Д.: Успешное создание культуры эпителиальных клеток матки свиней из первичных клеток.Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 2): 13. Бергманн А., Тейлор У., Рат Д.: Проточно-цитометрическая оценка связывающих лектин фрагментов на эпителиальных клетках матки свиней. Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 5): 77. Бергманн, А., Тейлор, У., Рат, Д.: Взаимодействие сперматозоидов и эпителиальных клеток матки у свиней: исследование на культуре клеток. Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 4): 486. Бернал С.М., Хайнцманн Дж., Херрманн Д., Лукас-Хан А., Тиммерманн Б., Ниманн Х .: Влияние различных систем созревания in vitro на развитие эмбрионов крупного рогатого скота.Репрод Фертил Дев 24: 210. Бернал С.М., Хайнцманн Дж., Херрманн Д., Дидерих М., Барг-Кус Б., Лукас-Хан А., Тиммерманн Б., Ниманн Н.: Влияние различных систем созревания in vitro на развитие эмбрионов крупного рогатого скота. Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 2): 14. Бернал С.М., Хайнцманн Дж., Херрманн Д., Дидерих М., Барг-Кус Б., Лукас-Хан А., Тиммерманн Б., Ниманн Н.: Влияние различных систем созревания in vitro на развитие эмбрионов крупного рогатого скота. Proc. Научное собрание AETE в Сен-Мало, Франция, стр. 108. Бернхардт Дж., Кёлер П., Рибер Ф., Шнайдер-Кориат С., Штеффен Х., Людвиг К., Ламаде В.: Чистые-ЗАМЕТКИ-сигмаресекция в einem Tier-Überlebensmodel.Endo heute 25: FV14. Billerbeck C, Feßler AT, Kaspar H, Römer A, Mankertz J, Kadlec K, Schwarz S: Анализ MRSA от крупного рогатого скота и птицы, обнаруженных в программе GERM-Vet Симпозиум молодых ученых vom в Вильме, Proc. S. 7. Биллербек К., Феслер А.Т., Каспар Х., Рёмер А., Манкерц Дж., Кадлец К., Шварц С.: Молекулярные характеристики MRSA от Rind и Geflügel aus dem GERM- Vet Programm Proc. Verbraucherschutz в DART: Forschungserkenntnisse und Perspektiven zu Antibiotikaresistenzen vom в Берлине, Bodzsar N, Weigend A, Janßen-Tapken U, Weigend S: крупномасштабный анализ генетического разнообразия с использованием всеобъемлющего набора данных из различных исследований на курах.World s Poultry Science Journal, Приложение 1. XXIV World’s Poultry Congres vom in Salvador / Bahia, Brazil, Book of Abstracts

2 Buß M., Feßler AT, Kadlec K, Peters T., Schwarz S: Сравнительный анализ минимальных ингибирующих концентраций тилозина и диаметры зон изолятов стафилококка крупного рогатого скота. Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P14-231, 113. Buß M, Feßler AT, Kadlec K, Peters T., Schwarz S: Разработка критериев интерпретации тилозина для возбудителей мастита крупного рогатого скота.Симпозиум молодых ученых в Вильме, Proc. S. 21. Couto N, Belas A, Feßler AT, Costa S, Tilley P, Couto I, Kadlec K, Schwarz S, Pomba CF: Устойчивость к противомикробным препаратам среди стафилококков, устойчивых к метициллину лошадей. Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P12-163, 94. Couto N, Belas A, Feßler AT, Costa S, Tilley P, Couto I, Kadlec K, Schwarz S, Pomba CF : Минимальная бактерицидная концентрация четырех биоцидов и наличие генов qac.Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P14-232, 114. Couto N, Belas A, Feßler AT, Santos Costa S, Tilley P, Couto I, Kadlec K, Schwarz S, Pomba CF: потеря гена meca во время хранения устойчивых к метициллину Staphylococcus cohnii subsp. cohnii штамм. Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P14-233, 114. Couto N, Kadlec K, Schwarz S, Pomba CF: Высокая частота гена vga (a) среди MRSA ST398 от свиней и люди в Португалии.Proc. 3-я конференция ASM по устойчивости к противомикробным препаратам зоонозных бактерий и патогенов пищевого происхождения у животных, людей и окружающей среды vom в Экс-ан-Провансе, Франция, S 9: 3, 51. Couto N, Kadlec K, Schwarz S, Pomba CF: Presence генов устойчивости в MRSA ST398 из разных свиноферм. Proc. 3-я конференция ASM по устойчивости к противомикробным препаратам зоонозных бактерий и патогенов пищевого происхождения у животных, людей и окружающей среды vom в Экс-ан-Провансе, Франция, 113 C, Eidam C, Michael GB, Kadlec K, Sweeney MT, Murray RW, Watts JL , Шварц С .: Влияют ли недавно идентифицированные гены устойчивости к макролидам на недавно одобренные макролиды? Симпозиум молодых ученых Фридриха-Лёффлера — Institut vom в Вильме, Proc.S. 21. Eidam C, Michael GB, Kadlec K, Sweeney MT, Murray RW, Watts JL, Schwarz S: Повышенные минимальные ингибирующие концентрации тильдипирозина и гамитромицина среди коров Pasteurella multocida и Mannheimia haemolytica, которые несут гены erm (42) и / или msr (e) -mph (e). Proc. 3-я конференция ASM по устойчивости к противомикробным препаратам зоонозных бактерий и патогенов пищевого происхождения у животных, людей и окружающей среды vom в Экс-ан-Провансе, Франция, 36A, Feßler AT, Kadlec K, Hassel M, Hauschild T, Eidam C, Ehricht R, Monecke S, Schwarz S: Молекулярный анализ MRSA из продуктов питания домашней птицы.Proc. DVG-Tagung der Fachgruppe «Bakteriologie und Mykologie» vom в Лейпциге,

3 Feßler AT, Kaspar H, Lindeman CJ, Stegemann MR, Peters T., Mankertz J, Watts JL, Schwarz S. возбудители мастита крупного рогатого скота. DVG-Tagung der Fachgruppe «Bakteriologie und Mykologie» vom в Лейпциге, Feßler AT, Olde Riekerink RG, Rothkamp A, Kadlec K, Sampimon OC, Lam TJ, Schwarz S: Анализ метициллин-резистентных Staphylococcus aureus из голландских молочных ферм CC398.Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P12-164, 94. Feßler AT, Olde Riekerink RG, Rothkamp A, Kadlec K, Sampimon OC, Lam TJ, Schwarz S: Анализ метициллина- устойчивый золотистый стафилококк (MRSA) с голландских молочных ферм. Симпозиум молодых ученых в Вильме, Proc. S Feßler AT, Wendlandt S, Ruppelt A, Kadlec K, Hassel M, Cortez de Jäckel S, Hauschild T, Monecke S, Slickers P, Ehricht R, Schwarz S. молекулярная характеристика и устойчивость к противомикробным препаратам.XXIV Всемирный конгресс по птицеводству в Сальвадоре, Бразилия, тезисы докладов 1-8. Гаррелс В., Келер П., Дидерих М., Элинг С., Холлер С., Кус В.: визуализация in vivo трансплантированных флуорофор-трансгенных клеток в модели крупных животных свиней. 4-й Международный конгресс по стволовым клеткам и образованию тканей в Дрездене. Научная программа, стр. 60. Гаррелс В., Холлер С., Клив Н., Ниманн Х., Ивиц З., Кус В.: Оценка плодовитости и доказательство менделевской зависимой передачи зародышевой линии в двух линиях трансгенных свиней Венеры, полученных с помощью транспозиции «Спящая красавица».Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 5): 64. Гомес-Санс Э., Феслер А.Т., Хаушильд Т., Кадлец К., Заразага М., Торрес С., Шварц С.: Генетическая среда несущей erm (t) мультирезистентной плазмиды в MRSA ST398 от животных и людей: физическая связь с устойчивостью к кадмию и меди детерминанты. Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция. P14-238, 115. Gómez-Sanz E, Feßler AT, Hauschild T, Zarazaga M, Kadlec K, Schwarz S, Torres C: Обнаружение немобильного Tn558, несущего вариант fexa (fexa v), который придает собакам устойчивость только к хлорамфениколу. Staphylococcus pseudintermedius.Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P14-249, 118. González-Serrano AF, Heinzmann J, Hadeler KG, Herrmann D, Aldag P, Diederich M, Meyer U, Rohrer C, Jahreis G, Piechotta M, Dänike S, Niemann H: Влияние добавок конъюгированных линолевых кислот, защищенных рубцом, на экспрессию важных для развития генов в ооцитах крупного рогатого скота. Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 2): 24. Groeneveld E, Truong CVC: SNPpit — эффективное управление данными для генотипирования с высокой плотностью.63-е ежегодное собрание Европейской федерации зоотехники vom в Братиславе, Словакия. Книга рефератов 18: 137. Große Holthaus A, Sharifi AR, Preisinger R, Cavero D, Schmutz M, Weigend S, Knorr C, Sitzenstock F, Simianer H: Statistische und genetische Analyze — 3 —

4 ausgewählter Merkmale der Schlupffähigähigkeitlem. Proc. Vortragstagung DGfZ / GfT vom в Галле / Заале, C10, 4 S. Grossfeld R, Dobson H, Strothmeyer M, Rath D. Низкодозированный внутрифаллопиантный перенос спермы крупного рогатого скота с сортировкой по полу (SIFT).Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 5): 87. Хаушильд Дж., Петерсен Б., Сантьяго И., Кайссер А.Л., Карнват Дж. В., Лукас-Хан А., Чжан Л., Мэн Х, Грегори П. Д., Швинцер Р., Кост Г. Дж., Ниман Х: гендерно-специфический нокаут гена GGTA1 у свиней с использованием нуклеаз цинкового пальца . Репрод Фертил Дев 24: 229. Хаушильд Дж., Петерсен Б., Сантьяго И., Кайссер А. Л., Карнват Дж. В., Лукас-Хан А., Чжан Л., Мэн Х, Грегори П. Д., Швинцер Р., Кост Г. Дж., Ниман Х: нокаут генов α1,3-галактозилтрансферазы в Швайнен-унтер-Фервендунг фон Зинкфингер-Нуклеазен.Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 2): 26. Хаушильд Т., Феслер А.Т., Биллербек С., Вендландт С., Каспар Х, Манкерц Дж., Шварц С., Кадлец К.: Устойчивость к фторхинолонам среди MRSA и MSSA животных и продуктов питания животного происхождения. Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P12-167, 95. Хаушильд Т., Фесслер А.Т., Биллербек С., Вендланд С., Каспар Х, Манкерц Дж., Шварц С., Кадлец К. Устойчивость к фторхинолонам. MRSA и MSSA животного происхождения. Proc. DVG-Tagung der Fachgruppe «Bakteriologie und Mykologie» vom in Leipzig, Hauschild T, Feßler AT, Kadlec K, Billerbeck C., Schwarz S: Nachweis des neuen Resistenzgenes vga (e) bei Methicillin-resistentenus Nutrition (Ms) .Proc. Verbraucherschutz in DART: Forschungserkenntnisse und Perspektiven zu Antibiotikaresistenzen, vom in Berlin, 56, 57. Heinzmann J, Bernal SM, Lucas-Hahn A, Diederich M, Barg-Kues B, Timmermann B, Niemann H: Эффекты различных систем созревания in vitro по развитию эмбрионов крупного рогатого скота. 7-й семинар по фолликулогенезу млекопитающих и оогенезу vom в Стрезе, Италия, стр. 90. Хохбергер Дж., Кёлер П., Веди Е., Глюер С., Ниманн Х., Хильфикер А., Ротштейн Р., Круз Е.: Успешная трансплантация слизистой оболочки желудка в пищевод при стрикциях. Профилактика после широко распространенной циркулярной эндоскопической диссекции подслизистой оболочки (ESD) для ранней плоскоклеточной карциномы пищевода. Сообщение о первом случае у человека с 1-летней выживаемостью после трансплантации после предварительных экспериментов на животных на свинье.Z Гастроэнтерол 50: K261. Хуан И, Сяо Й, Ву Дж, Цянь Ф, Ни И, Гроссманн Р., Чжао Р: Влияние повторной инъекции кисспептина-10 на начало яйцекладки у молодых перепелов Neuroscience Abstracts 278: 23. Хуанг Ю., Шварц С., Брауне С., Рунге М., Штайнхаген Д.: Биохимические и молекулярные различия изолятов Yersinia ruckeri из радужной форели (Oncorhychus mykiss, Walbaum) в Северо-Западной Германии. Proc. DVG-Tagung der Fachgruppe «Bakteriologie und Mykologie» vom in Leipzig,

5 Janßen-Tapken U, Weigend S: Стандартизированное фенотипирование и характеристика кур и их применение в исследованиях биоразнообразия.World s Poultry Science Journal, Приложение 1. XXIV Всемирный конгресс по птицеводству в Сальвадоре / Баия, Бразилия, Книга рефератов, p Jung JP, Ballhausen B, Kriegeskorte A, von Müller L, Köck R, Brandt K, Schwarz S, Feßler AT , Вальтер Б., Винче С., Петерс Г., Херрманн М., Бишофф М., Беккер К. Связанный с домашним скотом MRSA клонального комплекса 398: характеристика свойств инфекции. Proc. Симпозиум по исследованию зоонозов 2012 г. в Берлине, стр. 54. Jung JP, Bleses K, Feßler AT, Blatt J, Ballhausen B, Vincze S, Schwarz S, Köck R, Becker K, Cuny C, Walther B, von Müller L, Herrmann M, Bischoff M: Адгезия клеток-хозяев и иммунитет уклонение от зоонозных и незоонозных MRSA, Proc.Verbraucherschutz в DART: Forschungserkenntnisse und Perspektiven zu Antibiotikaresistenzen vom в Берлине, 59. Jung JP, Bleses K, Feßler AT, Blatt J, Schwarz S, Köck R, von Müller L, Herrmann M, Bischoff M: Evasion Host cell adhesion и зоонозные и незоонозные MRSA. Proc. Ежегодная конференция Ассоциации общей и прикладной микробиологии (VAAM) vom в Тюбингене, MPP034, 117. Junge S, Taylor U, Bergmann A, Schuberth HJ, Guenther J, Baulain U, Rath D: Модуляция экспрессии генов в матке свиньи после контакта с семенной плазмой и сперматозоидами результаты микроматричного исследования.Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 2): 29. Kadlec K, Feßler AT, Couto N, Pomba CF, Schwarz S: Анализ небольших плазмид, несущих ген устойчивости, в метициллин-устойчивом золотистом стафилококке (MRSA) и других стафилококках. Proc. Симпозиум по исследованию зоонозов, 2012 г., Берлин, 189. Кадлец К., Фесслер А.Т., Хаушильд Т., Шварц С.: Neue und ungewöhnliche Antibiotika-Resistenzgene bei Tier-assoziierten MRSA. Proc. Verbraucherschutz в DART: Forschungserkenntnisse und Perspektiven zu Antibiotikaresistenzen am in Berlin, p.28. Kadlec K, Feßler AT, Hauschild T, Wendlandt S, Schwarz S: Vga-опосредованная устойчивость к антибиотикам. Симпозиум по устойчивости S. aureus за пределами MecA Proc. 52-я международная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC) vom в Сан-Франциско, США, Kadlec K, Feßler AT, Schwarz S: новые и необычные гены устойчивости к противомикробным препаратам, идентифицированные в изолятах метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus, ассоциированных с животными. Proc. 6-я Международная конференция по противомикробным средствам в ветеринарной медицине (AAVM) vom в Вашингтоне, округ Колумбия, США, 49.Кадлец К., Каспар Х., Манкерц Дж., Шварц С. Первое выявление tet (31) среди устойчивых к тетрациклину свиней Bordetella bronchiseptica. Proc. 52-я Международная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC) vom в Сан-Франциско, США, К. Кадлек, К. Каспар, Дж. Манкерц, С. Шварц: первая идентификация гена устойчивости к тетрациклину tet (31) в изоляте

Bordetella bronchiseptica свиньи

6 Симпозиум молодых ученых vom in Vilm Proc.С. 22. Кадлец К., Каспар Х., Манкерц Дж., Шварц С.: Идентификация tet (31) впервые у Bordetella bronchiseptica. Proc. 6-я Международная конференция по противомикробным средствам в ветеринарной медицине (AAVM) vom в Вашингтоне, округ Колумбия, США, 62. Кадлек К., Вендландт С., Фесслер А.Т., Керенберг С., Мевиус Д., ван Эссен-Зандберген А., Хенгевельд П., ван Хук А., Schwarz S, van Duijkeren E: Анализ устойчивости к метициллин-устойчивым изолятам Staphylococcus aureus CC398 из бройлерных ферм. Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P12-165, 94.Kadlec K, Wendlandt S, Feßler AT, Mevius D, van Essen-Zandbergen A, Hengeveld P, van Hoek A, Schwarz S, van Duijkeren E: Анализ фено- и генотипов устойчивости у изолятов CC398, устойчивых к метициллину, Staphylococcus aureus (MRSA) с бройлерных ферм. Proc. 64. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM) vom в Гамбурге, IJMM 302S1, LMP10, 57. Kadlec K, Wendlandt S, Feßler AT, Monecke S, Ehricht R, Kehrenberg C., van de Giessen A Haenen A, Huijsdens X, Schwarz S, van Duijkeren E: Фено- и генотипы устойчивости изолятов MRSA от цыплят-бройлеров на убое и от рабочих скотобойни.Proc. 3-я конференция ASM по устойчивости к противомикробным препаратам зоонозных бактерий и патогенов пищевого происхождения у животных, людей и окружающей среды vom в Экс-ан-Провансе, Франция, A37, Kadlec K, Wendlandt S, Feßler AT, Monecke S, Ehricht R, Kehrenberg C, van de Giessen A, Hengeveld P, Huijsdens X, Schwarz S, van Duijkeren E: Фено- и генотипы устойчивости изолятов MRSA от цыплят-бройлеров на убое и от рабочих скотобойни. Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P12-166, 95.Krostitz S, Truong CVC, Müller U, Fischer R, Bergfeld U, Groeneveld E: AroundBLUP — Ein Effektives Softwaretool zur Evaluierung von Zuchtwertschätzungen. Vortragstagung DGfZ / GfT vom in Halle / Saale, B22, 4 S. Krostitz S, Truong CVC, Müller U, Groeneveld E: Entwicklung von Instrumenten zur genetischen Qualitätssicherung von Zuchtprogrammen Entrostage Innovationstage 2012 und Forssewicktengs. Programm zur Innovationsförderung des BMELV vom в Бонн-Бад-Годесберг. Hrsg .: Bundesanstalt für Landwirtschaft u.Эрнэрунг, Бонн-Бад Годесберг, Ли Р., Ху Y, Ни И, Ся Д., Гроссманн Р., Чжао Р.: Лептин стимулирует печеночную активацию гормонов щитовидной железы и способствует раннему послеродовому росту цыплят. Proc. китайско-германского сотрудничества в области сельскохозяйственных наук и технологий, 91. Linde K, Große-Herrenthey A, Heisig P, Schwarz S, Jacobsen ID, Krüger M: Metabolic дрейф (MD) Mutanten als pottielle Impfstämme: Einzelbefunde oder ein für all Erreger zutreff Attenuierungsprinzip ?! Proc. DVG-Tagung der Fachgruppe «Bakteriologie und Mykologie» vom в Лейпциге,

7 Lyimo CM, Weigend A, Janßen-Tapken U, Weigend S: Оценка генетического разнообразия пяти танзанийских экотипов цыплят с использованием микросателлитных маркеров и секвенирования D-петли митохондриальной ДНК.Proc. Vortragstagung DGfZ / GfT vom в Галле / Заале, C09, 4 S. Lyimo CM, Weigend A, Janßen-Tapken U, Msoffe PL, Weigend S: Оценка генетического разнообразия пяти танзанийских экотипов кур с использованием микросателлитных маркеров и секвенирования D-петли митохондриальной ДНК . Tropentag 2012 vom в Геттингене. Сборник тезисов 41. Майкл Г.Б., Кадлец К., Каспар Х., Шинк А.К., Манкерц Дж., Кардосо М., Шварц С. Исследование плазмидных генов ESBL и совместно расположенных генов устойчивости в штаммах Escherichia coli от животных-производителей пищевых продуктов, собранных в программа GERM-Vet.Proc. 3-я конференция ASM по устойчивости к противомикробным препаратам зоонозных бактерий и патогенов пищевого происхождения у животных, людей и окружающей среды vom в Экс-ан-Провансе, Франция, 35A, Michael GB, Kadlec K, Kaspar H, Schink AK, Mankertz J, Schwarz S: Обнаружение плазмид, несущих ESBL, в изолятах Escherichia coli, собранных в программе GERM-Vet. Proc. 64. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM) vom в Гамбурге, IJMM 302S1, PRP09, 57. Michael GB, Kadlec K, Schink AK, Cardoso M, Schwarz S: Идентификация передаваемых плазмидами генов ESBL coli в штаммах Escherichia изолированы от больных домашней птицы и телят.Proc. 24-й Всемирный конгресс по птицеводству в Сальвадоре, Бразилия, pc904. Michael GB, Kadlec K, Schink A-K, Kaspar H, Mankertz J, Schwarz S: Identifizierung Plasmid-localisierter ESBL-Gene в изолированном изоляте Escherichia coli из клинических инфекций от Geflügel или Kälbern. Proc. Verbraucherschutz в DART: Forschungserkenntnisse und Perspektiven zu Antibiotikaresistenzen vom в Берлине, Michael GB, Kadlec K, Sweeney MT, Brzuszkiewicz E, Liesegang H, Daniel R, Murray RW, Watts JL, Schwarz S. от бычьей Pasteurella multocida, которая несет и передает 12 генов устойчивости.Proc. 3-я конференция ASM по устойчивости к противомикробным препаратам зоонозных бактерий и патогенов пищевого происхождения у животных, людей и окружающей среды vom в Экс-ан-Провансе, Франция, S6: 5, Michael GB, Kadlec K, Sweeney MT, Murray RW, Watts JL, Schwarz S: Структурные вариации в областях гена устойчивости интегративного и конъюгативного элемента ICEPmu1 бычьей Pasteurella multocida и Mannheimia haemolytica. Proc. 52-я международная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC) vom в Сан-Франциско, США, C Michael GB, Kadlec K, Sweeney MT, Brzuszkiewicz E, Liesegang H, Daniel R, Murray RW, Watts JL, Schwarz S. конъюгативный элемент ICEPMU1 несет две области гена устойчивости с 12 генами устойчивости.Proc. 6-я Международная конференция по противомикробным средствам в ветеринарной медицине (AAVM) vom в Вашингтоне, округ Колумбия, США,

8 Michael GB, Schink AK, Kadlec K, Kaspar H, Mankertz J, Schwarz S: β-лактамаза расширенного спектра (ESBL) гены в изолятах Escherichia coli крупного рогатого скота, собранные в программе мониторинга GERM-Vet Proc. Симпозиум по исследованию зоонозов, 2012 г., Берлин, 191. Monecke S, Müller E, Schwarz S, Hotzel H, Ehricht R: Разнообразие аллелей мека у стафилококков.Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P15-253, 119. Müller U, Fischer R, Truong CVC, Groeneveld E, Bergfeld U: WebLOAD — веб-интерфейс для создания согласованного набора данных из несколько текстовых файлов по разведению животных. Proc. 63-е ежегодное собрание Европейской федерации зоотехники vom в Братиславе, Словакия, тезисы докладов 18: 172. Ni YD, Huang Y, Xiao Y, Wu J, Qian F, Grossmann R: Влияние повторной инъекции кисспептина-10 на начало яйцекладки у молоди перепелов.Proc. 10-й Международный симпозиум по птичьей эндокринологии, стр. 52. Ниманн Х., Новак-Имиалек, М., Кус В., Петерсен Б., Лукас-Хан А., Херрманн Д., Лемме Е., Оропеза М., Карнват Дж. У.: Трансгенная свинья OCT4 / EGFP: Новая модель крупных животных для исследований плюрипотентности и перепрограммирования. EMBO встречает бессмертие зародышевой линии через Totipotency vom в Гейдельберге. Abstract 73, p 91. Ниманн Х., Петерсен Б., Аренс Х., Кус В. Нуклеазы цинковых пальцев и сирна: использование в производстве трансгенных свиней для ксенотрансплантации.Встреча Dax в Берлине, 7-8. Новак-Имиалек М., Лахманн Н., Херрманн Д., Шлатт С., Ниманн Х: Идентификация и характеристика сперматогониальных стволовых клеток из семенников трансгенной свиньи Oct4-EGFP. Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 2): 38. Расмуссен М.А., Холл В.Дж., Петков С.Г., Уйхелли О., Пирити М., Диннес А., Ниманн Х., Хиттель П. Репрограммирование нейральных предшественников свиней в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Репрод Фертил Дев 24: 289. Rensch U, Schwarz S, Kaspar H, De Jong A, Kehrenberg C: Empfindlichkeit aviärer Salmonella-Isolate gegenüber Triclosan und 3 weiteren Bioziden.Proc. DVG-Tagung der Fachgruppe «Bakteriologie und Mykologie» vom в Лейпциге, Riesenberg A, Kadlec K, Feßler AT, Werckenthin C, Klarmann D, Schwarz S: Разработка руководств по тестированию на чувствительность ветеринарных патогенов. Симпозиум молодых ученых в Вильме, Proc. С. 8. Родригес-Руис А., Рат Д., Куэс В., Гроссфельд Р.: Анализ связывания сперматозоидов быков с эпителиальными клетками яйцевода крупного рогатого скота. Репродукция Dom Anim 47 (Приложение 2): 45. Schink A-K, Kadlec K, Kaspar H, Mankertz J, Schwarz S: Анализ гена β-лактамазы расширенного спектра (ESBL), несущего плазмиды из изолятов Escherichia coli, собранных в программе мониторинга GERM-Vet в Германии.Proc. 3-я конференция ASM по устойчивости к противомикробным препаратам зоонозных бактерий и патогенов пищевого происхождения у животных, людей и окружающей среды vom в Экс-ан-Провансе, Франция, 28A,

9 Schink AK, Kadlec K, Kaspar H, Mankertz J, Schwarz S: Анализ плазмид, несущих гены β-лактамаз расширенного спектра (ESBL) из изолятов Escherichia coli, собранных в программе мониторинга GERM-Vet в Германии. Proc. 6-я Международная конференция по противомикробным средствам в ветеринарной медицине (AAVM) vom в Вашингтоне, округ Колумбия, США, 61.Schink A-K, Kadlec K, Hauschild T, Michael GB, Dörner JC, Ludwig C, Werckenthin C, Hehnen H-R, Stephan B, Schwarz S: Восприимчивость патогенов собак и кошек к прадофлоксацину, одобренная для животных-компаньонов. Proc. 2-й Международный симпозиум по Veraflox vom в Риме, Италия, Schink A-K, Kadlec K, Schwarz S: Полная последовательность конъюгированной плазмиды pqnr2078, несущей qnrb19, из изолята Escherichia coli лошадей, собранного в исследовании BfT-GermVet. Proc. DVG-Tagung der Fachgruppe «Bakteriologie und Mykologie» vom в Лейпциге, Schink A-K, Kadlec K, Schwarz S: Untersuchungen zu Vorkommen und Organization von qnr-genen bei Escherichia coli-isolated von Tieren aus der GermV.Proc. Verbraucherschutz в DART: Forschungserkenntnisse und Perspektiven zu Antibiotikaresistenzen vom in Berlin, Schwarz S, Silley P, Simjee S, Woodford N, van Duijkeren E, Johnson AP, Gaastra W. Оценка чувствительности к антимикробным препаратам бактерий, полученных от животных. Keynote-Lecture, Proc. 2-й Конгресс Европейской ассоциации ветеринарных лабораторных диагностов EAVLD 2012 am в Казимеж-Дольны, Польша, S1 K 02, Сироткин А.В., Гроссманн R: Грелин и лептин контролируют функции яичников цыплят с помощью протеинкиназ.10-й Международный симпозиум по птичьей эндокринологии, стр. 50. Су Л, Рао Ф., Ли Х, Ахмед А.А., Ни И, Гроссманн Р., Чжао Р.: Введение лептина in ovo подавляет ангиогенез хориоаллантоисной мембраны у куриных эмбрионов самок через сосуды, опосредованные STAT3. путь фактора роста эндотелия (VEGF). Proc. 10-й Международный симпозиум по птичьей эндокринологии, стр. 48. Truong CVC, Groeneveld E: Развертывание программного обеспечения для биоинформатики с открытым исходным кодом с использованием виртуализации. Proc. Vortragstagung DGfZ / GfT vom в Галле / Заале, B23, 4 S.Truong CVC, Krostitz S, Fischer R, Mueller U, Groeneveld E: Программный конвейер для генетической оценки животных. 63-е ежегодное собрание Европейской федерации зоотехники vom в Братиславе, Словакия. Книга рефератов 18: 306. Wang Y, Liu Y, Schwarz S, Wu C, Shen Z, Zhang Q, Shen J: переносимые плазмиды с множественной резистентностью, несущие cfr в Enterococcus spp. от свиней и фермы. Proc. 52-я Международная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC) vom в Сан-Франциско, США, С. Вайс, Феслер А.Т., Кадлек К., Шварц С. Анализ плазмиды с множественной резистентностью из изолятов метициллин-резистентного эпидермального стафилококка.Proc. 52-я Международная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC) vom в Сан-Франциско, США, C

10 Weiß S, Feßler AT, Kadlec K, Sommer-Radschat U, Schwarz S: Характеристика метициллин-резистентных стафилококков и их распределения в клиника для мелких животных. Симпозиум молодых ученых в Вильме, Proc. S. 9. Weiß S, Feßler AT, Kadlec K, Sommer-Radschat U, Schwarz S: Характеристика устойчивых к метициллину стафилококков и их распространение в клинике для мелких животных.Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P12-162, 93. Wendlandt S, Kadlec K, Feßler AT, Monecke S, Ehricht R, van de Giessen A, Hengeveld P, Huijsdens X, Schwarz S, van Duijkeren E: Характеристика изолятов MRSA от цыплят-бройлеров на убое и от рабочих скотобойни. Симпозиум молодых ученых в Вильме, Proc. S. 9. Wendlandt S, Kadlec K, Feßler AT, Monecke S, Ehricht R, van de Giessen A, Hengeveld P, Huijsdens X, Schwarz S, van Duijkeren E: Сравнительный анализ устойчивости к противомикробным препаратам у метициллин-устойчивого золотистого стафилококка (MRSA). ) изоляты от цыплят-бройлеров на убое и от рабочих скотобойни.Proc. Симпозиум по исследованию зоонозов 2012 vom в Берлине, 188. Wendlandt S, Kadlec K, Feßler AT, Monecke S, Ehricht R, van de Giessen A, Hengeveld P, Huijsdens X, Schwarz S, van Duijkeren E: Сравнительный анализ метициллин-устойчивых Staphylococcus aureus (MRSA) изоляты от цыплят-бройлеров на убое и от рабочих скотобойни. Proc. 64. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM) vom в Гамбурге, IJMM 302S1, LMP10, 57. Wendlandt S, Meemken D, Blaha T, Ehricht R, Monecke S, Klein G, Kehrenterisier-vra resistenten золотистый стафилококк (MRSA) von Broilern.Proc. DVG-Tagung der Fachgruppe «Bakteriologie und Mykologie» vom in Leipzig, Wendlandt S, Meemken D, Blaha T., Ehricht R, Monecke S, Klein G, Kehrenberg C: Molekulare Typisierung Methicillin-resistenter Staph. aureus (MRSA) — Изолированный aus Broilerbeständen. Proc. 53. Arbeitstagung des Arbeitsgebietes Lebensmittelhygiene der DVG vom in Garmisch-Partenkirchen, 51. Wendlandt S, Monecke S, Ruppelt A, Schwarz S., Slickers P, Ehricht R, Cortez de Jäckel Scecusbleus S. изоляты от больных домашних птиц.Proc. 15-й Международный симпозиум по стафилококкам и стафилококковым инфекциям (ISSSI) vom в Лионе, Франция, P12-156, 92. Xiao Y, Ni Y, Huang Y, Wu J, Grossmann R, Zhao R: Влияние кисспептина-10 на секрецию прогестерона в культивируемых клетках гранулезы яичника цыпленка из преовуляторных (F1-F3) фолликулов. Труды китайско-германского сотрудничества в области сельскохозяйственных наук и технологий, стр. 89. Юсесой Н., Пьехотта М., Эхласи-Хундризер М., Ульбрих С.Е., Кастелич Дж., Гурриз Л., Хеттель С., Брем Р., Фрезе Д., Рат Д., Боллвейн Х: Спонтанная сократительная активность яйцевода у телок по сравнению с коровами in vitro.Reprod Dom Anim 47 (Suppl. 2):

11 Чжао Р., Гроссманн Р., Барт С.: Генетическое и метаболическое программирование: влияние на показатели роста и состояние здоровья. Труды китайско-германского сотрудничества в области сельскохозяйственных наук и технологий, стр. 83. Чжао Р., Чен Дж., Ни Ю., Гроссманн Р.: Взаимодействие между генотипом и метаболизмом у курицы: механизмы регуляции центральной нервной системы и влияние питания. Материалы китайско-германского сотрудничества в области сельскохозяйственных наук и технологий, стр. 87.Чжао Р., Парвизи Н: Молекулярные основы породной способности животных справляться с трудностями в различных условиях окружающей среды. Труды китайско-германского сотрудничества в области сельскохозяйственных наук и технологий p

Двухэтапное олигодональное развитие мужских половых клеток на JSTOR

Абстрактный

Во время развития мышей примордиальные половые клетки (PGCs), дающие начало всей зародышевой линии, сначала идентифицируются в проксимальном эпибласте.Однако долгосрочное отслеживание судьбы клеток не проводилось, при этом идентифицируются все клетки в клонах зародышевых клеток и вокруг них. Кроме того, количественные оценки количества основателей PGC, использующих разные модели, дают разные цифры. Здесь мы используем тетрахимерных мышей, чтобы показать, что количество предшественников для всей зародышевой линии в семенниках взрослых и для инициирующих эмбриональных PGCs составляет 4 клетки. Хотя они пролиферируют с образованием поликлональных популяций зародышевых клеток в семенниках плода и новорожденного, половые клетки, которые на самом деле вносят вклад в сперматогенез взрослых, происходят из небольшого числа вторичных клеток-основателей, которые возникают во внутриутробном периоде.Остальные «листопадные» половые клетки теряются, скорее всего, из-за апоптоза до репродуктивного периода. Вторые «настоящие» половые клетки-основатели обычно образуют небольшое количество крупных моноклональных областей в семенниках к репродуктивному периоду. Наши результаты также демонстрируют отсутствие вклада соматических клеток в пул мужских половых клеток во время развития или во взрослом возрасте. Эти результаты предлагают модель двухэтапного олигодонального развития мужских половых клеток у мышей, при этом второй этап позволяет отличить наследуемую зародышевую линию от клеток, выбранных для того, чтобы не участвовать в формировании следующего поколения.

Информация о журнале

PNAS — это самый цитируемый в мире междисциплинарный научный сериал. Он публикует высокоэффективные исследовательские отчеты, комментарии, мнения, обзоры и т. Д. доклады коллоквиума и акции Академии. В соответствии с руководящими принципы, установленные Джорджем Эллери Хейлом в 1914 году, PNAS издает краткие первые объявления членов Академии и иностранных партнеров подробнее важный вклад в исследования и работу, которая, по мнению Участника, иметь особое значение.

Информация об издателе

Национальная академия наук (НАН) — это частная некоммерческая организация ведущих исследователей страны. НАН признает и продвигает выдающуюся науку путем избрания в члены; публикация в своем журнале PNAS; и его награды, программы и специальные мероприятия. Через Национальные академии наук, инженерии и медицины NAS предоставляет объективные, научно обоснованные советы по важнейшим вопросам, затрагивающим нацию.

Риск рака в семьях BRCA2: оценки для других участков, кроме груди и яичников

После идентификации BRCA2 , 1 гена-супрессора опухоли, связанного с повышенным риском рака груди и яичников, в нескольких исследованиях были опубликованы анализы пенетрантности. Предполагаемый совокупный риск рака груди к возрасту 70 лет колеблется от 26% до 84% для носителей мутации BRCA2 . 2– 7

В отличие от неизменно высокого риска рака груди, наблюдаемого как для BRCA1 , так и для BRCA2 , сообщалось о значительных различиях между этими двумя генами в отношении риска других видов рака.Риск рака яичников для носителя BRCA2 к возрасту 70 лет колеблется от 11% до 27% по сравнению с явно более высоким риском 16-60% для носителя BRCA1 . 2, 4, 6– 8 Рак груди у мужчин является характерным элементом фенотипа BRCA2 . Предполагаемый совокупный риск для мужчины-носителя к 80 годам составляет 7%. 4

Хотя риски рака в других местах, кроме груди и яичников, были изучены только в нескольких исследованиях, повышенные риски для них у носителей BRCA2 , по-видимому, более выражены, чем у носителей BRCA1 . 9– 11 Это может означать, что BRCA2 участвует в патогенезе нескольких типов рака. В исследовании, проведенном Консорциумом по связям с раком молочной железы (BCLC), изучались различные виды рака в 173 семьях, собранных из 20 различных центров в Европе, США и Канаде. 9 Они обнаружили статистически значимый повышенный риск рака простаты (ОР 4,65), рака поджелудочной железы (3,51), рака желчного пузыря и желчных протоков (4,97), рака желудка (2,59) и злокачественной меланомы (2.58). Другие исследования показали, что мутации, расположенные в центральной области гена BRCA2 , известной как кластерная область рака яичников (OCCR), совпадают с повышенным риском рака яичников и снижением риска рака груди. В этих семьях были некоторые доказательства более низкого риска рака простаты (ОР 0,52) по сравнению с областью без OCCR, но не было доказательств разницы в риске рака груди у мужчин. 4, 12

Поскольку большинство семей, включенных в исследование BCLC, были отобраны на основе множественных случаев рака груди / яичников, возможно, что оценки риска рака для других участков могут отличаться в зависимости от носителей мутации с менее ярким семейным анамнезом.Для изучения риска рака в BRCA2 семьях в менее отобранных условиях в Нидерландах была создана общенациональная база данных семей с раком груди / яичников, которая на сегодняшний день насчитывает более 700 BRCA1 / 2 семей. Для настоящего исследования было отобрано 139 семей BRCA2 , и риски рака для других участков, кроме груди и яичников, были оценены в сравнении с фоновыми показателями в общей популяции.

Ретроспективные исследования пенетрантности для BRCA1 и BRCA2 подверглись критике, потому что они могут быть подвержены нескольким типам смещения, таким как смещение тестирования. 13, 14 Исследования, в которых в основном использовалась информация о лицах из BRCA1 / 2 семей, которые были генотипированными носителями, могли бы дать завышенную оценку риска рака, если бы пораженные члены семьи были более склонны проходить тестирование, чем здоровые родственники . Чтобы свести к минимуму предвзятость тестирования, мы использовали новый подход к отбору исследуемой когорты членов семьи с априорной вероятностью 50% быть носителем.

МЕТОДЫ

Настоящее исследование является частью продолжающегося в Нидерландах общенационального исследования по оценке риска и взаимодействию генов и окружающей среды в семьях с раком груди и / или яичников (исследование GEO-HEBON).Общий план включает ретроспективное когортное исследование членов всех семей рака груди и / или яичников, которые были протестированы на мутации BRCA1 /2 после генетического консультирования. Согласованные на национальном уровне критерии для тестирования ДНК в семьях с раком груди и / или яичников довольно широки, что означает, что в нашу когорту также включены семьи с умеренно высоким риском. Семьи были протестированы на BRCA1 / 2 в случаях клинически предполагаемого наследственного рака груди и / или яичников, когда частота обнаружения мутации составляет около 10% 15 (например, два случая рака груди с одним случаем до 50 лет возраста,> 3 родственников первой степени родства в двух последовательных поколениях с раком груди до 60 лет, семьи с раком груди и / или яичников), или если рак груди был диагностирован в относительно молодом возрасте (одна пациентка <35 лет) .Исследование GEO-HEBON было одобрено комитетами по медицинской этике всех участвующих центров.

Когорта HEBON

В каждом центре были составлены родословные для всех семей с положительным результатом теста на BRCA2 . Эти родословные были в электронном виде перенесены в местную базу данных HEBON. Информация о датах рождения (и смерти, если применимо), дате первого консультирования и последнего контакта, датах постановки диагноза и топографии всех видов рака, профилактических операциях и статусе мутации была собрана из медицинских записей каждого генетического центра.Впоследствии местные базы данных были объединены для создания общенациональной базы данных HEBON. В небольшой и густонаселенной стране, такой как Нидерланды, вероятно совпадение семей из разных центров, поэтому люди из всех подходящих семей были связаны датой рождения, типом мутации, первыми четырьмя буквами фамилии и структурой родословной. Таким образом, девять частично перекрывающихся семей были объединены до создания когорты HEBON.

Семьи имели право на участие в настоящем исследовании, если один или несколько человек дали положительный результат на патогенную мутацию BRCA2 .С 1998 по 2003 год 139 семей были выявлены в восьми клинических генетических центрах в Нидерландах (Медицинский центр Эразмус, Роттердам (n = 50), Университетский медицинский центр, Неймеген (n = 19), Медицинский центр Лейденского университета (n = 15), Нидерландский институт рака (n = 13), Университетский медицинский центр, Утрехт (n = 11), Университетский медицинский центр VU, Амстердам (n = 10), Университетский медицинский центр, Маастрихт (n = 9,) и Нидерландский фонд обнаружения наследственных опухолей (n = 12)).

Для составления информативной родословной неинформативные ветви следует опускать. Сегрегация мутации была сделана на основании клинических данных в соответствии с правилами аутосомно-доминантного наследования рака груди. Если, однако, вероятность отцовского и материнского наследования была одинаково вероятной, то для принятия решения относительно информативной родословной использовались тесты на мутации или клиническая информация (например, рак груди до 50 лет и / или рак яичников в любом возрасте). ветви.Отбор когорты HEBON был остановлен, если отцовское или материнское наследование мутации больше не могло быть установлено.

139 семей состояли из 5957 человек после исключения партнеров и лиц с неизвестным полом (n = 265). Эта общая когорта из 5957 человек состояла из 2741 мужчины (46%) и 3216 женщин (54%), в том числе 414 типизированных носителей и 324 типизированных не-носителей. Семьи включали 85 семей с наследственным раком груди, 52 семьи с наследственным раком груди и яичников и 2 семьи только с раком яичников.Семейный анамнез с 1 случаем рака груди был зарегистрирован 12 семьями, 2 случая в 31 истории, 3 случая в 34 истории, 4–5 случаев в 37 историях и 6 или более случаев в 23 историях.

Отбор членов семьи в анализируемую когорту

Основная цель исследования заключалась в оценке риска рака в BRCA2 семьях для других участков, кроме груди и яичников. Поскольку мы использовали ретроспективный дизайн, мы были обеспокоены тем, что затронутые люди могли быть склонны выбирать тестирование ДНК чаще, чем их здоровые родственники, что привело бы к переоценке риска рака у типированных носителей.Поэтому, чтобы минимизировать систематическую ошибку тестирования, насколько это возможно, мы использовали новый подход для выбора исследуемой когорты членов семьи с априорной вероятностью 50% быть носителем, независимо от их известного статуса носителя. Мы выбрали нашу когорту для исследования, как показано на рис. 1. Во-первых, в каждой семье самый молодой типизированный носитель был идентифицирован по самой последней дате рождения. Этот носитель мутации и все его родственники первой степени (включая родителей) были отобраны в когорту. Впоследствии были отобраны дедушки и бабушки, а также братья и сестры обоих предыдущих поколений типизированного носителя.Таким образом, определение анализируемой когорты не было основано на типизированных носителях, за исключением идентификации самого молодого носителя, а на по крайней мере 50% априорной вероятности быть носителем.

Рисунок 1

Отбор анализируемой когорты. Самый молодой носитель мутации в семье (черный, обозначен стрелкой) и выбранная когорта членов семьи с априорной вероятностью 50% быть носителем, независимо от их статуса носителя (серый): братья и сестры индексируемого человека и предки и их братья и сестры.

Первоначально отобранная таким образом когорта состояла из 2101 члена семьи. Для оценки риска рака мы включали только людей, которые были живы и не болели раком в 1960 году или родились после 1960 года. Мы выбрали 1960 год в качестве начала наблюдения, поскольку для расчета ожидаемого числа случаев рака необходимы достоверные показатели заболеваемости раком. доступны только для Нидерландов с этого года. Кроме того, гораздо более вероятна ошибочная классификация диагнозов рака до 1960 г., о чем ретроспективно сообщили члены семьи.Мы также исключили всех лиц, родившихся до 1 января 1880 года. После исключения 290 человек без наблюдения в соответствующий календарный период анализируемая когорта 50% предполагаемых носителей включала 1811 человек из 139 семей BRCA2 , в том числе 1008 женщин (56%) и 803 мужчины (44%).

Другие виды рака, кроме рака груди и яичников

Все виды рака были закодированы в соответствии с Международной классификацией болезней, редакция 9. 16 Мы попытались подтвердить все диагнозы рака в других местах, кроме груди и яичников, которые были упомянуты во время генетического консультирования либо заинтересованными лицами, либо членами их семей. .Первоначально диагнозы рака подтверждались медицинскими и / или патологическими данными патологическими отчетами и историями болезни. Кроме того, связь с голландской сетью и национальной базой данных по патологии (PALGA) была выполнена специально для этого анализа.

Статистический анализ

Использованы стандартные методы анализа ретроспективных когортных исследований. 17 Для всех лиц без рака груди или яичников, последующее наблюдение началось 1 января 1960 года или в дату рождения, в зависимости от того, что произошло позже, и закончилось в дату первого диагноза рака, дату смерти, дату последнего контакта или последнюю ДНК тест в семье или в возрасте 80 лет, в зависимости от того, что произошло раньше.Для людей с раком груди или яичников в качестве первого диагноза рака последующее наблюдение начиналось с даты постановки диагноза этого рака или 1 января 1960 г., в зависимости от того, что произошло позже. Окончание наблюдения определялось так же, как и для остальной когорты, за исключением того, что оно было прекращено в день постановки диагноза второго рака в месте, отличном от груди или яичника.

Поскольку 33% точных дат рождения отсутствовали, мы вменяли неизвестные даты рождения на основе известных дат рождения в каждом поколении семьи и структуры родословной.Процедура вменения недостающих дат была следующей. Известные даты рождения использовались для оценки средней даты рождения в каждом родстве, и это значение присваивалось братьям и сестрам с неизвестными датами рождения (горизонтальное вменение). Впоследствии были определены когорты рождения и рассчитана средняя разница в возрасте между поколениями в каждой семье для каждой когорты рождения. Эта оценка разницы в возрасте между поколениями затем использовалась для вертикального вменения дат рождения ( a ) детей или ( b ) родителей в тех случаях, когда даты их рождения и даты рождения каждого из их братьев и сестер были неизвестны.В зависимости от сложности структуры семьи, размера семьи и процента отсутствующих данных была проведена одна или несколько итераций, чтобы назначить наилучшие возможные оценки дат рождения людям с отсутствующими датами рождения. Сначала были отобраны семьи с более чем 80% известными датами рождения, затем даты рождения случайным образом выбранных 70% членов семьи были определены как отсутствующие. Впоследствии отсутствующие даты рождения были вменены, как описано выше. Рассчитывалось как абсолютное, так и среднее отклонение между точными и условными датами.Для 80% условно исчисленных дат точность может быть достигнута в течение 5 лет (данные не показаны). Всего были условно исчислены даты рождения 600 человек в анализируемой когорте (33%). Отсутствующие даты постановки диагноза для людей, умерших от рака на известном месте с известной датой смерти, были оценены на основе пола, календарного периода и медианных показателей выживаемости в населении в целом, полученных из Нидерландских онкологических реестров и Всеобъемлющего онкологического центра Юг. . 18, 19 Кроме того, на основании данных Центра комплексного лечения рака использовались средние возрасты на момент постановки диагноза рака в общей популяции для определения значений отсутствующих дат диагностики пораженных лиц, которые не умерли от рака. Онкологические регистры Амстердама и Нидерландов. 18 Таким образом, дата постановки диагноза была вменена для 126 больных (63%).

Риск рака у членов семьи BRCA2 по сравнению с риском в общей популяции (относительный риск; ОР) был оценен с помощью стандартизованного коэффициента заболеваемости, который представляет собой отношение наблюдаемых к ожидаемым случаям в когорте. 17 Ожидаемое количество случаев было рассчитано путем умножения человеко-лет в группе риска на возраст, пол, календарный период и уровень заболеваемости раком среди населения в целом с использованием специальной компьютерной программы, разработанной в Нидерландском институте рака. . 20 Соответствующие показатели заболеваемости были получены из онкологического реестра Эйндховена за 1990 год и из онкологического реестра Нидерландов с 1990 года. 18, 19, 21

Путем отбора члены анализируемой когорты имели 50% вероятность быть носителями. Оценки RR были получены двумя способами. Во-первых, RR каждого типа рака среди носителей были непосредственно получены от 50% предполагаемых носителей в соответствии с формулой RR носителей = (2 × (RR 50% носителей -1) +1.Однако во время наблюдения носители подвергались цензуре чаще, чем не носители, и в среднем умирали раньше, чем не носители. Поэтому мы рассчитали RR для перевозчиков по специальной методике (см. Приложение).

Оценки, полученные двумя методами, оказались очень похожими (данные не показаны). За исключением общих оценок риска и оценок по полу, все стратифицированные анализы основывались на первом методе.

Были оценены двусторонние уровни статистической значимости для RR и рассчитаны 95% доверительные интервалы (ДИ) в соответствии с распределением Пуассона наблюдаемых частот.Анализ ОР проводился для каждого отдельного очага рака и для основных диагностических категорий рака: рак ротовой полости и глотки (МКБ 140–149), желудочно-кишечного тракта (МКБ 150–159), урогенитального тракта (МКБ 180–189) и лейкемии (МКБ). 200–208).

Дополнительные стратифицированные анализы были выполнены для возрастов младше и старше 65 лет. Поскольку средний возраст постановки диагноза рака простаты в популяции составляет 73 года, стратифицированный анализ этого рака использовал это как точку отсечения.Чтобы оценить различия в рисках рака для участков, отличных от груди и яичников, между семьями с мутациями внутри OCCR и семьями с мутациями за пределами этого региона, мы использовали определение OCCR, как первоначально сообщалось Gayther et al , с границами нуклеотидов между 3035 и 6629. 12 Вторые первичные или третьи злокачественные новообразования, не связанные с молочной железой / яичниками, были исключены из основных анализов.

Риски могут быть переоценены, если семьи направляются на консультацию на основании наличия других видов рака, кроме рака груди и яичников.Таким образом, был проведен стратифицированный анализ числа случаев рака груди и яичников в каждой семье для изучения возможной систематической ошибки в установлении диагноза. Мы предположили, что смещение направления к специалистам будет более вероятным в семьях с более слабым семейным анамнезом рака груди и / или яичников. Семьи с тремя или более раком груди в возрасте до 60 лет или с любым раком яичников или мужской груди назывались семьями с сильным семейным анамнезом (84/139; 60%), а семьи с менее чем тремя такими лицами — семьями. с более слабым семейным анамнезом (56/139; 40%).

Наконец, гендерные кумулятивные риски и соответствующие доверительные интервалы для других видов рака, кроме рака груди и яичников, по возрасту t были оценены в терминах распределения Пуассона с использованием следующей стандартной формулы:

, где F (t) — кумулятивный риск по возрасту t , λ (j) — гендерный ОР рака, а μ (j) — гендерный коэффициент заболеваемости раком с 1989 года в Нидерландах в возрасте j. .Пакет SPSS (версия 11.1; SPSS, Чикаго, Иллинойс, США) использовался для статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализируемая когорта 50% предполагаемых носителей включала 1811 человек из 139 BRCA2 семей, в том числе 1008 женщин (56%) и 803 мужчин (44%). В таблице 1 приведены общие характеристики анализируемой когорты.

Таблица 1

Общая характеристика анализируемой когорты голландцев BRCA2 членов семьи

В анализируемой когорте 441 человек был протестирован на BRCA2 , из которых 303 (69%) были идентифицированы как носители мутации BRCA2 .Из этих носителей 158 (52%) человек были поражены в общей сложности 168 видами рака, то есть 110 раком груди, 19 раком яичников, 18 раком груди плюс рак яичников и 21 раком, отличным от рака груди и яичников. Из 138 установленных лиц, не являющихся носителями, 18 (13%) были больны раком. Среди лиц, не являющихся носителями, в анализируемой когорте наблюдались восемь случаев рака молочной железы, один рак яичников и девять онкологических заболеваний, отличных от груди и яичников. Из 199 раковых заболеваний, пораженных не молочной железы и яичников, 183 произошли на известных участках.Для 85 из этих опухолей (46%) имелись отчеты о патологии и медицинские подтверждения.

Всего в 139 семьях было обнаружено 66 различных патогенных мутаций: 53 мутации со сдвигом рамки считывания, 10 бессмысленных и 3 мутации сайта сплайсинга. Три мутации составили 64% семейств: 6503delTT (24 семейства), 6174delT (9) и S1882X (9). Все остальные мутации произошли в четырех или менее семьях. Было зарегистрировано 199 случаев рака в других местах, помимо груди и яичников, из которых 181 место рака было известно, и по 85 (46%) из этих опухолей были доступны отчеты о патологии и медицинские подтверждения.

Наблюдаемое и ожидаемое количество раковых заболеваний, отличных от рака груди и яичников, в анализируемой когорте, вместе с расчетным ОР, 95% доверительным интервалом и количеством раковых заболеваний, подтвержденных отчетом о патологии, приведены в таблице 2. В целом, значительного увеличения риска не наблюдалось. Тем не менее, для нескольких участков были отмечены значительно повышенные риски, например, для рака простаты (ОР 2,5; 95% ДИ от 1,6 до 3,8), поджелудочной железы (5,9; от 3,2 до 10,0), глотки (7,3; от 2,0 до 18,6), печени ( 10,9; от 3,5 до 25,4), кость (14.4; От 2,9 до 42,1), мозг 3,9; 1,2–9,0) и пищеварительной системы (1,5; 1,1–1,9).

Таблица 2

Риск рака для сайтов, отличных от груди и яичников, у носителей мутации BRCA2

Поскольку печень является частым местом метастазирования рака груди / яичников, вызывает беспокойство тот факт, что только два рака печени были подтверждены патологически. Это также было отмечено для рака костей с одним подтвержденным случаем. Повышенного риска рака легких не наблюдалось (ОР 0.4; 95% ДИ от 0,3 до 0,6), мочевого пузыря (1,2; 0,5 до 2,3), желудка (1,2; 0,6 до 2,0), толстой кишки (1,5; 0,9 до 2,3) и гортани (1,2; 0,2 до 3,6), меланомы кожи (0,1; 0,01-0,2) и рак желчного протока (только один наблюдаемый случай).

Патологическое подтверждение было доступно для семи из 14 случаев рака поджелудочной железы. Эти опухоли были диагностированы в возрасте от 9 до 71 года (медиана 64). Опухоль, диагностированная у девочки 9 лет, патологически подтверждена как опухоль головки поджелудочной железы.Были обнаружены три опухоли костей, одна из которых была подтверждена патологически как остеосаркома у 14-летнего мальчика. Эти опухоли костей были диагностированы в 14, 42 и 50 лет (медиана 61, среднее 56).

24 случая рака простаты в нашей проанализированной когорте были диагностированы в 20 семьях; семь случаев были патологически подтверждены. Их возраст при постановке диагноза варьировал от 50 до 74 лет (средний возраст 73 года, средний возраст 69).

В таблице 3 приведены оценки риска с учетом пола для других участков, кроме груди и яичников.Среди членов семьи мужского пола, помимо повышенного риска, описанного в таблице 2, был также обнаружен повышенный риск рака мочеполовой системы (МКБ 179–189: ОР 1,7; 95% ДИ 1,2–2,4), что можно объяснить включением рака простаты в этой основной диагностической категории рака. Однако для женщин общий риск для других участков, кроме груди / яичников, по-видимому, снизился (ОР 0,3; 95% ДИ 0,3–0,4) и лишь незначительно значительно увеличил риск рака поджелудочной железы для конкретных участков 3.7; 1.0–9.4).

Таблица 3

Гендерно-специфические риски рака для других участков, кроме груди и яичников, у носителей мутации BRCA2

Таблица 4 показывает, что оценки ОР для носителей мутации BRCA2 были в целом выше для лиц моложе 65 лет, чем для лиц в возрасте 65 лет и старше (ОР 5,5; 95% ДИ от 0,7 до 1,4 против 0,2; 0,2 до 0,3, p для разницы <0,001).Риск рака на месте для носителей моложе 65 лет или 73 лет в случае рака простаты был выше для рака поджелудочной железы (37,1; ДИ от 16,0 до 73,1), глотки (15,7; 1,8 до 56,6) и простаты (8,0; С 4,1 до 14,0). Кроме того, значительно увеличенный ОР наблюдался для рака толстой кишки в возрасте до 65 лет (8,0; 3,4–15,7). У лиц в возрасте 65 лет и старше значительное увеличение наблюдалось только для рака поджелудочной железы (2,5; 1,0 до 5,2).

Таблица 4

Возрастные риски рака у носителей мутации BRCA2

В нашей серии всего 92 семьи (66%) имели мутации внутри области OCCR, а 47 семей (34%) имели мутации вне области OCCR.В таблице 5 наблюдаемые риски для сайтов рака, отличных от груди и яичников, сравниваются между семьями с мутациями внутри области OCCR и семьями с мутациями за пределами этой области. Риск рака простаты в семьях с мутациями в области OCCR оказался ниже, чем для других мутаций в другом месте гена (ОР 2,0: 95% ДИ 1,1–3,4 против 3,6; 1,7–6,6). Это также наблюдалось при раке поджелудочной железы (4,4: от 1,9 до 8,7 против 8,9; от 3,6 до 18,3). Однако это наблюдаемое снижение риска рака не было статистически значимым (p = 0.12 для обоих видов рака).

Таблица 5

Расчетные RR для носителей мутации BRCA2 по кластерной области рака яичников (OCCR)

Расчетные кумулятивные риски рака простаты и поджелудочной железы показаны в таблице 6. Расчетные кумулятивные риски рака поджелудочной железы к возрасту 80 лет для мужчин составили 6,9% (95% доверительный интервал от 3,8 до 10,0), а для женщин — 2,8% (0,9 до 4.7). Предполагаемый совокупный риск рака простаты в возрасте до 80 лет составлял 17 человек.3% (от 12,5 до 22,0).

Таблица 6

Расчетный кумулятивный риск рака поджелудочной железы и простаты у носителей мутации BRCA2 по полу и возрасту

ОБСУЖДЕНИЕ

Это исследование дает убедительное подтверждение повышенного риска рака простаты и рака поджелудочной железы в семьях с патогенной мутацией BRCA2 . Есть также предположение о повышенных рисках рака глотки и костей, но доверительные интервалы этих последних рисков были довольно широкими.Кроме того, наблюдался несколько повышенный риск рака пищеварительного тракта. Для всех этих видов рака RR, по-видимому, сильнее увеличивался в более раннем возрасте. Такое повышение риска особенно касалось мужчин.

Из-за того, как была выбрана наша анализируемая когорта, систематическая ошибка тестирования была исключена. Однако мы понимаем, что наш подход не может полностью устранить систематическую ошибку установления, потому что события, не связанные с раком груди / яичников, наблюдаемые в этих семьях, могли повлиять на решение выбрать ДНК-тестирование и, как следствие, на систематическую ошибку установления.

Повышенный риск рака простаты в семьях BRCA2 наблюдался в нескольких более ранних исследованиях. Повышенный ОР, обнаруженный в исследовании BCLC, был основан на 69 наблюдаемых случаях рака простаты как среди вероятных носителей, так и среди группы лиц с неизвестным статусом (ОР 4,65; 95% ДИ от 3,48 до 6,22). 9 Исландское исследование семей, положительных по мутации BRCA2 999del5, выявило 34 случая рака простаты (4,79; от 3,27 до 6.32). 22 В нашем исследовании наблюдаемый повышенный риск рака простаты, основанный на 24 случаях, немного ниже (2,5; 1,6 до 3,8).

Вклад мутаций BRCA2 в развитие рака простаты на ранней стадии также был исследован на 263 мужчинах с диагнозом этого заболевания до 55 лет, которые не были выбраны для семейного анамнеза. 23 Существуют противоречивые данные о величине риска рака простаты среди евреев-ашкенази, носителей общей мутации 6174del, которая находится внутри этого OCCR. 8, 24– 28 Было высказано предположение, что расположение этой последней мутации внутри области OCCR может объяснить снижение риска рака простаты. 8, 23 В нашей серии 58% случаев рака простаты возникли в семьях с мутациями внутри области OCCR. В соответствии с данными литературы, мы наблюдали для этих семей более низкий риск рака простаты (ОР 2,0; 95% ДИ от 1,1 до 3,4), в то время как семьи с мутациями BRCA2 за пределами области OCCR имели более высокий риск (3.6; 1,7–6,6), чем в семьях с мутациями внутри этого региона, хотя и незначительно.

Однако, интерпретируя общий повышенный риск рака простаты в нашем исследовании, необходимо принимать во внимание, что некоторые из наблюдаемых видов рака простаты могли быть обнаружены во время наблюдения, поскольку мужчины из семей мутации BRCA2 могут быть более осведомлены об этом. возможно повышенный риск рака и, как правило, чаще обращаются за обследованием на рак простаты, чем население в целом.Чтобы изучить потенциальную ошибку обнаружения, был оценен стандартизированный коэффициент смертности (SMR) от рака простаты в BRCA2 семьях по сравнению с населением в целом. Из 24 мужчин в нашей когорте с диагнозом «рак простаты» 11 умерли. Предполагая, что все смерти были вызваны раком простаты, SMR для рака простаты был оценен в 2,5 (95% ДИ от 1,2 до 4,4). Поскольку только часть смертей будет вызвана раком простаты, истинный SMR для рака простаты будет несколько ниже.Кроме того, в сопоставимом голландском исследовании среди носителей мутации BRCA1 с равным потенциалом обнаружения систематической ошибки было обнаружено снижение RR для рака простаты. 29 На основании этих результатов мы пришли к выводу, что зарегистрированное повышение риска рака простаты не может быть полностью объяснено скринингом.

Рак поджелудочной железы также наблюдался как особенность спектра BRCA2 в нескольких других исследованиях. 30– 36 В серии из 26 европейских семей, имеющих по крайней мере двух родственников первой степени родства с гистологически подтвержденным диагнозом аденокарциномы протока поджелудочной железы, наблюдались три патогенные мутации BRCA2 , и две семьи имели неклассифицированный вариант Ген BRCA2 . 37 Средний возраст постановки диагноза рака поджелудочной железы в этой серии составил 60 лет, а самому молодому пациенту, у которого был выявлен рак поджелудочной железы, было 33 года. Примечательно, что случай рака поджелудочной железы в нашей исследуемой когорте произошел у ребенка 9 лет. Хотя этот ребенок не был типированным носителем, мы считаем весьма вероятным, что это событие было вызвано патогенной мутацией BRCA2 (3038delAA), которая была обнаружена у родственника девочки первой степени родства. В этом отношении интересно, что у детей с анемией Фанкони и медуллобластомой сообщалось о сложной гетерозиготности по мутациям BRCA2 и зародышевой линии. 38 Семьи с мутацией BRCA2 за пределами области OCCR, как правило, имели более высокий риск рака поджелудочной железы (ОР 8,9; 95% ДИ от 3,6 до 18,3). Наши результаты противоречат одному более раннему отчету Risch и др. , которые обнаружили, что семьи с мутацией BRCA2 внутри области OCCR, как правило, имеют более высокий риск рака поджелудочной железы. 39

Подобно BCLC, мы обнаружили повышенный риск рака печени. Однако рак печени не является точным диагнозом, если полагаться на отчеты членов семьи.В нашей серии только небольшая часть (два из пяти) была подтверждена записями патологии, и вполне возможно, что неподтвержденный рак печени был метастазами рака груди / яичников или других видов рака, поскольку печень является частым местом метастазирования груди / яичников. рак. Никакого значительного превышения не наблюдалось, когда мы основывали нашу оценку только на подтвержденных случаях (данные не показаны). Однако также возможно, что некоторые из этих неподтвержденных случаев рака печени были раком желчных протоков, о чем сообщалось в исследовании BCLC. 9 То же самое можно сказать о раке головного мозга, также известном как места метастазов опухолей груди / яичников. Патологически подтвердить удалось только один случай.

В одном из более ранних исследований сообщалось о повышенном риске рака толстой кишки в BRCA2 семьях (ОР 2,5; 95% ДИ от 1,0 до 6,3). 39 Исследование BCLC, касающееся семейств мутации BRCA2 , сообщило о небольшом, но незначительном увеличении риска только рака толстой и прямой кишки.В нашем общем анализе ОР для рака пищеварительного тракта был немного и значительно увеличен, что можно объяснить небольшим избытком рака толстой кишки и желудка и большим избытком рака поджелудочной железы и печени. Незначительное увеличение риска рака толстой кишки следует рассматривать в свете заметного уменьшения числа случаев рака прямой кишки. Возможно, что о некоторых случаях рака прямой кишки члены семьи ошибочно сообщили, что они произошли от толстой кишки. Когда эти два сайта рассматривались вместе, RR был даже ниже единицы в наших данных.Это согласуется с наблюдениями в двух популяционных исследованиях. 40, 41

Мы наблюдали значительно повышенный риск рака глотки (ОР 7,3; 95% ДИ 2,0–18,6) на основании двух подтвержденных и двух неподтвержденных случаев. В исследовании Easton et al., , проведенном на двух семьях из Ирландии и из Юты в США, не было обнаружено рака глотки. Тем не менее, повышенный RR на 7,7 был обнаружен для рака гортани на основании двух возможных носителей мутации. 42 Неясно, подтверждены ли эти случаи патологически. Мы не смогли подтвердить избыток рака гортани в нашем исследовании. Выявлено три случая, два из которых могли быть патологически подтверждены. Тем не менее, вполне вероятно, что зарегистрированные раковые заболевания «горла» были неправильно диагностированы. Это могли быть различные виды рака в области уха, носа и горла, включая рак пищевода и, возможно, также рак гортани. Значительное увеличение случаев рака гортани и рака глотки, о которых сообщают Easton et al и в нашем исследовании, соответственно, может свидетельствовать о повышенном риске опухолей в области горла в семьях BRCA2 .

В отличие от ранее описанного исследования BCLC, мы не смогли подтвердить наблюдаемое значительно повышенные риски рака желчного пузыря и желчных протоков, рака желудка и злокачественной меланомы. 9 К сожалению, в исследовании BCLC дается только общая информация о проценте подтвержденных опухолей — то есть 53%; не было доступной подробной информации о степени патологического подтверждения этих конкретных видов рака, которая показала значительное превышение.В разделе обсуждения авторы предположили, что некоторый избыток рака желудка может быть отнесен на счет неправильной классификации рака яичников, поскольку наблюдаемый ОР был несколько выше у женщин-носителей, чем у мужчин-носителей (4,2 против 2,1), а также некоторых видов рака желчный пузырь и желчные протоки могли быть ошибочно классифицированы как рак поджелудочной железы.

Исследование BCLC также показало увеличение случаев злокачественной меланомы. Однако в нашей когорте риск меланомы был значительно снижен.Основываясь на двух больших семьях рака молочной железы, связанных с BRCA2 , были получены убедительные доказательства того, что риск увеальной меланомы повышен у носителей мутации. 42 Однако в недавнем исследовании 385 пациентов с увеальной меланомой не удалось обнаружить патогенную мутацию BRCA2 . 43

Как и рак печени, рак кости — сложный диагноз. Большинство сообщенных опухолей были неподтвержденными, и такие результаты могли быть отдаленными метастазами рака груди.Однако повышенный риск для этих опухолей все же был обнаружен после исключения всех женщин с раком груди и яичников в анамнезе (рак печени: ОР 10,5; 95% доверительный интервал от 3,4 до 24,5; мозг: 2,9; 0,8–7,4; кости: 8,8; 1,1 до 31,6). Это указывает на то, что влияние метастазирующего рака на сообщаемые RR печени, мозга и костей, вероятно, невелико.

Примечательно, что мы наблюдали значительное снижение риска рака легких у носителей BRCA2 , как у мужчин, так и у женщин (данные для полов не показаны).Вероятное объяснение низкого риска рака легких у носителей BRCA2 состоит в том, что члены семей с раком груди / яичников курят меньше, чем население в целом, потому что они больше осведомлены о факторах образа жизни, которые увеличивают риск рака. В ранее опубликованном исследовании BCLC наблюдаемый ОР для рака легких не уменьшился (ОР 1,04; 95% ДИ от 0,62 до 1,73).

В гендерно-специфических анализах только у женщин, незначительно значимое увеличение можно было наблюдать для рака поджелудочной железы (RR 3.7; 95% ДИ от 1,0 до 9,4). У носителей мутации BRCA1 общий повышенный риск рака в других местах, кроме груди и яичников, невелик и наблюдается у женщин, но обычно не у мужчин. 10, 11

Поскольку мы использовали ретроспективный дизайн, мы были обеспокоены тем, что затронутые люди могли быть склонны выбирать тестирование ДНК чаще, чем их здоровые родственники, что привело бы к переоценке риска рака с использованием типизированных носителей.Поэтому мы использовали новый подход к отбору исследуемой когорты членов семьи с априорной вероятностью 50% быть носителем, независимо от их известного статуса носителя. Хотя этот метод означал, что нам пришлось сократить доступную для исследования популяцию, что означает потерю статистической мощности, мы минимизировали систематическую ошибку тестирования.

Очевидное беспокойство в этом исследовании заключается в том, что наблюдаемый повышенный риск рака у носителей может быть результатом отбора семей для возникновения других видов рака.Поэтому мы изучили общий риск в семьях с сильным анамнезом (три или более рака груди до 60 лет, любой рак яичников или рак груди у мужчин) и сравнили его с ОР в семьях с менее сильным семейным анамнезом. ОР для всех видов рака, кроме рака груди и яичников, в семьях с сильным семейным анамнезом был несколько выше, чем в семьях с более слабым семейным анамнезом, что позволяет предположить, что любая систематическая ошибка в установлении, вероятно, будет небольшой (данные не показаны).

В заключение мы обнаружили, что мужчины-носители BRCA2 имеют повышенный риск рака простаты, поджелудочной железы, горла и, возможно, костей.Для клинической практики важно учитывать также абсолютные риски и смертность от наблюдаемых онкологических заболеваний. Наблюдаемые риски рака простаты могут служить основанием для рассмотрения мужчин-носителей в качестве кандидатов для включения в исследования по скринингу простаты высокого риска. Однако скрининг на рак простаты вызывает споры. К важным недостаткам относится потенциальная гипердиагностика и лечение с осложнениями, связанными с лечением, в то время как снижение смертности от рака простаты убедительно не продемонстрировано.Тем не менее раннее радикальное лечение вместо осторожного ожидания, особенно среди пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 15 лет, может дать преимущество в выживаемости. 44– 46 По всем этим причинам наблюдение за здоровыми мужчинами из BRCA2 семей с повышенным риском развития рака простаты следует начинать только в исследовательских условиях.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Во время наблюдения носители подвергались цензуре чаще, чем не носители, и в среднем умирали раньше, чем не носители.Поэтому мы рассчитали RR для перевозчиков по следующей формуле:

, где w = вес, n = количество женщин в начале периода наблюдения, O = наблюдаемые, E = ожидаемые, RR = относительный риск рака, отличного от рака груди и яичников, a = доля общей смертности в течение 20 лет после диагностика рака груди, связанная с раком груди: 85% *, b = доля общей смертности через 20 лет после постановки диагноза рака груди, связанная с раком груди: 50% *, c = доля общей смертности в течение 15 лет от рака яичников диагноз, связанный с раком яичников: 100% *, d = количество периодов наблюдения в анализе, m = частота других видов рака, n = смертность в течение 20 лет с момента постановки диагноза рака груди, o = смертность через 20 лет после постановки диагноза рака груди , p = смертность в течение 15 лет после постановки диагноза рака яичников.

Фактически, вероятность быть носителем в начале последующего наблюдения анализируемой когорты была немного ниже 50%, поскольку 105 членов выбранной когорты не имели права на последующее наблюдение: 79 умерли, а 26 имели другую опухоль до 1960 г. Вероятно, что вероятность быть носителем была более 50% среди этой исключенной группы и менее 50% среди их братьев и сестер (n = 202), которые были включены в анализируемую когорту. Поскольку мы предположили, что общая вероятность в анализируемой когорте в начале наблюдения составляет 50%, веса и ОР являются слегка консервативными оценками (данные не показаны).

* На основе большой когорты больных раком груди, выявленных в двух голландских онкологических клиниках (MJ Hooning, FE van Leeuwen, личное сообщение).

Благодарности

Мы благодарим Б. Марцдорфа и М. Велтуйзена за помощь в управлении данными; О. Виссер и С. Хаутерман за их помощь в получении данных о заболеваемости и выживаемости раком в Нидерландах и В. Дж. Клокман за статистическую помощь За их помощь в сборе семейных данных мы благодарим А. Буйтелаара, М. ван Баалена, Б. Мартцдорфа, М. Легдера. , Э. Янссен, Н. Хофланд, М. Вольферс, С. ван дер Белт-Дусебаут, Дж. Верслоот и А де Сну.

ССЫЛКИ

  1. Wooster R , Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, Collins N, Gregory S, Gumbs C, Micklem G. Идентификация гена предрасположенности к раку груди BRCA2. Nature1995; 378: 789–92.

  2. Ford D , Easton DF, Stratton M, Narod S, Goldgar D, Devilee P, Bishop DT, Weber B, Lenoir G, Chang-Claude J, Sobol H, Teare MD, Struewing J, Arason A, Scherneck S , Peto J, Rebbeck TR, Tonin P, Neuhausen S, Barkardottir R, Eyfjord J, Lynch H, Ponder BA, Gayther SA, Zelada-Hedman M и Консорциум по связям с раком груди.Генетическая гетерогенность и анализ пенетрантности генов BRCA1 и BRCA2 в семьях рака груди. Консорциум по связям с раком груди. Am J Hum Genet 1998; 62: 676–89.

  3. Thorlacius S , Struewing JP, Hartge P, Olafsdottir GH, Sigvaldason H, Tryggvadottir L, Wacholder S, Tulinius H, Eyfjord JE. Популяционное исследование риска рака груди у носителей мутации BRCA2. Lancet1998; 352: 1337–9.

  4. Томпсон Д. , Истон Д.Консорциум по связям с раком груди. Изменение риска рака в зависимости от положения мутации у носителей мутации BRCA2. Am J Hum Genet, 2001; 68: 410–19.

  5. Satagopan JM , Offit K, Foulkes W, Robson ME, Wacholder S, Eng CM, Karp SE, Begg CB. Пожизненные риски рака груди у евреев-ашкенази, носителей мутаций BRCA1 и BRCA2. Биомаркеры эпидемиологии рака Prev2001; 10: 467–73.

  6. Antoniou A , Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, Loman N, Olsson H, Johannsson O, Borg A, Pasini B, Radice P, Manoukian S, Eccles DM, Tang N, Olah E, Антон-Калвер Х., Уорнер Э., Любински Дж., Гронвальд Дж., Горски Б., Тулиниус Х., Торласиус С., Эерола Х, Неванлинна Х., Сирякоски К., Каллиониеми О. П., Томпсон Д., Эванс К., Пето Дж., Лалло Ф, Эванс Д.Г., Истон Д.Ф.Средние риски рака груди и яичников, связанные с мутациями BRCA1 или BRCA2, обнаруженными в серии случаев, не выбранных для семейного анамнеза: комбинированный анализ 22 исследований. Am J Hum Genet, 2003; 72: 1117–30.

  7. King MC , Marks JH, Mandell JB, New York Breast Cancer Study Group. Риск рака груди и яичников из-за наследственных мутаций в BRCA1 и BRCA2. Science2003; 302: 643–6.

  8. Struewing JP , Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, Timmerman MM, Brody LC, Tucker MA.Риск рака, связанный со специфическими мутациями BRCA1 и BRCA2 среди евреев ашкенази. N Engl J Med1997; 336: 1401–8.

  9. Консорциум по связям с раком груди . Риск рака у носителей мутации BRCA2. J Natl Cancer Inst, 1999; 91: 1310–16.

  10. Томпсон Д. , Истон, округ Колумбия. Заболеваемость раком у носителей мутации BRCA1. J Natl Cancer Inst, 2002; 94: 1358–65.

  11. Brose MS , Rebbeck TR, Calzone KA, Stopfer JE, Nathanson KL, Weber BL.Оценка риска рака для носителей мутации BRCA1, выявленных в программе оценки риска. J Natl Cancer Inst, 2002; 94: 1365–72.

  12. Gayther SA , Mangion J, Russell P, Seal S, Barfoot R, Ponder BA, Stratton MR, Easton D. Изменение рисков рака груди и яичников, связанных с различными мутациями зародышевой линии гена BRCA2. Нат Генет 1997; 15: 103–5.

  13. Бегг CB .Об использовании семейной агрегации у пробандов на популяционной основе для расчета пенетрантности. J Natl Cancer Inst, 2002; 94: 1221–6.

  14. Gruber SB , Petersen GM. Риски рака у носителей BRCA1: время для исследований следующего поколения. J Natl Cancer Inst, 2002; 94: 1344–5.

  15. Аноним . Заявление Американского общества клинической онкологии: генетическое тестирование на предрасположенность к раку.Дж. Клин Онкол, 1996; 14: 1730–6.

  16. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) . Международная классификация болезней: руководство по международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти, том I. Женева: ВОЗ, 1997; (Швейцария).

  17. Breslow NE , Day NE. Статистические методы в исследовании рака, том I&II: дизайн и анализ исследований методом случай-контроль и когортных исследований.Научная публикация МАИР № 32. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1987.

    .
  18. Visser O , Coebergh JWW, Schouten LJ, van Dijck JAAM. Заболеваемость раком в Нидерландах. Утрехт, Комплексные онкологические центры 2001.

  19. In: Coebergh JWW , van der Heijden LH. Janssen-Heijnen MLG, ред. Заболеваемость раком и выживаемость на юго-востоке Нидерландов, 1955–1994 гг.Нидерланды: Эйндховен, 1995.

  20. Van Leeuwen FE , Klokman WJ, Hagenbeek A, Noyon R, van den Belt-Dusebout AW, van Kerkhoff EH, van Heerde P, Somers R. Второй риск рака после болезни Ходжкина: последующее 20-летнее исследование . Дж. Клин Онкол, 1994; 12: 312–25.

  21. Parkin DM , Whelan SL, Gao YT, Ferlay J. Raymond L. Young J, eds. Заболеваемость раком на пяти континентах, том VII.Научная публикация МАИР № 143. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1997.

    .
  22. Tulinius H , Olafsdottir GH, Sigvaldason H, Arason A, Barkardottir RB, Egilsson V, Ogmundsdottir HM, Tryggvadottir L, Gudlaugsdottir S, Eyfjord JE. Влияние одной мутации BRCA2 на рак в Исландии. J Med Genet, 2002; 39: 457–62.

  23. Эдвардс С.М. , Котэ-Джарай З., Мейтц Дж., Хамуди Р., Хоуп К., Осин П., Джексон Р., Саутгейт С., Сингх Р., Фалконер А., Дирнали Д. П., Ардерн-Джонс А., Муркин А., Доу А., Kelly J, Williams S, Oram R, Stevens M, Teare DM, Ponder BA, Gayther SA, Easton DF, Eeles RA, Cancer Research UK / Bristish Prostate Group UK, сотрудники по исследованию семейного рака простаты, Британская ассоциация урологических хирургов, секция онкологии.Два процента мужчин с ранним началом рака простаты имеют мутации зародышевой линии в гене BRCA2. Am J Hum Genet 2003; 72: 1–12.

  24. Lehrer S , Fodor F, Stock RG, Stone NN, Eng C, Song HK, McGovern M. Отсутствие мутации 185delAG гена BRCA1 и мутации 6174delT гена BRCA2 у евреев-ашкенази с раком простаты. Br J Cancer1998; 78: 771–3.

  25. Hubert A , Peretz T, Manor O, Kaduri L, Wienberg N, Lerer I, Sagi M, Abeliovich D.Мутации основателя еврейского ашкенази в генах BRCA1 / BRCA2 не обнаруживаются с повышенной частотой у пациентов ашкенази с раком простаты. Am J Hum Genet1999; 65: 921–4.

  26. Настюк К.Л. , Мансухани М., Терри М.Б., Куларатне П., Рубин М.А., Меламед Дж., Гаммон М.Д., Иттманн М., Кролевски Дж. Общие мутации в BRCA1 и BRCA2 не способствуют раннему раку простаты у еврейских мужчин. Prostate1999; 40: 172–7.

  27. Vazina A , Baniel J, Yaacobi Y, Shtriker A, Engelstein D, Leibovitz I, Zehavi M, Sidi AA, Ramon Y, Tischler T., Livne PM, Friedman E.Частота еврейских мутаций основателя BRCA1 и BRCA2 у пациентов с раком простаты в Израиле. Br J Cancer2000; 83: 463–6.

  28. Giusti RM , Rutter JL, Duray PH, Freedman LS, Konichezky M, Fisher-Fischbein J, Greene MH, Maslansky B, Fischbein A, Gruber SB, Rennert G, Ronchetti RD, Hewitt SM, Struewing JP, Isc Struewing JP, Двукратное увеличение случаев рака простаты, связанного с мутацией BRCA, среди израильтян ашкенази не связано с особой гистопатологией.J Med Genet, 2003; 40: 787–92.

  29. Meijers-Heijboer EJ , Brohet RM, van Asperen CJ, van ’t Veer LJ, Rookus MA, van Leeuwen FE, рабочая группа HEBON. Риски других злокачественных опухолей, кроме груди и яичников, среди носителей мутации BRCA1. Семейный рак 2004; 3: 153.

  30. Schutte M , da Costa LT, Hahn SA, Moskaluk C, Hoque AT, Rozenblum E, Weinstein CL, Bittner M, Meltzer PS, Trent JM, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE.Идентификация посредством анализа репрезентативных различий гомозиготной делеции в карциноме поджелудочной железы, которая находится в области BRCA2. Proc Natl Acad Sci USA, 1995; 92: 5950–4.

  31. Goggins M , Schutte M, Lu J, Moskaluk CA, Weinstein CL, Petersen GM, Yeo CJ, Jackson CE, Lynch HT, Hruban RH, Kern SE. Мутации гена BRCA2 зародышевой линии у пациентов с явно спорадической карциномой поджелудочной железы. Cancer Res1996; 56: 5360–4.

  32. Ozcelik H , Schmocker B, Di Nicola N, Shi XH, Langer B, Moore M, Taylor BR, Narod SA, Darlington G, Andrulis IL, Gallinger S, Redston M.Мутации BRCA2 6174delT зародышевой линии у пациентов с раком поджелудочной железы у евреев-ашкенази. Нат Генет 1997; 16: 17–18.

  33. Lal G , Liu G, Schmocker B, Kaurah P, Ozcelik H, Narod SA, Redston M, Gallinger S. Унаследованная предрасположенность к аденокарциноме поджелудочной железы: роль семейного анамнеза и мутаций зародышевой линии p16, BRCA1 и BRCA2. Cancer Res2000; 60: 409–16.

  34. Goggins M , Hruban RH, Kern SE.BRCA2 инактивируется на поздних стадиях развития интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы: доказательства и последствия. Am J Pathol 2000; 156: 1767–71.

  35. Белый K , Held KR, Weber BH. Мутация зародышевой линии BRCA2 при семейной карциноме поджелудочной железы. Int J Cancer, 2001; 91: 742–4.

  36. Мерфи К.М. , Брюн К.А., Гриффин К., Солленбергер Дж. Э., Петерсен Г. М., Банзал Р., Хрубан Р. Х., Керн С. Е..Оценка генов-кандидатов MAP2K4, MADh5, ACVR1B и BRCA2 при семейном раке поджелудочной железы: вредные мутации BRCA2 в 17%. Cancer Res2002; 62: 3789–93.

  37. Hahn SA , Greenhalf B, Ellis I, Sina- Frey M, Rieder H, Korte B, Gerdes B, Kress R, Ziegler A, Raeburn JA, Campra D, Grutzmann R, Rehder H, Roth mund M, Schmiegel W, Neoptolemos JP, Bartsch DK. Мутации зародышевой линии BRCA2 при семейной карциноме поджелудочной железы. J Natl Cancer Inst, 2003; 95: 214–21.

  38. Offit K , Levran O, Mullaney B, Mah K, Nafa K, Batish SD, Diotti R, Schneider H, Deffenbaugh A, Scholl T., Proud VK, Robson M, Norton L, Ellis N, Hanenberg H, Auerbach ОБЪЯВЛЕНИЕ. Общая генетическая предрасположенность к раку груди, опухолям мозга и анемии Фанкони. J Natl Cancer Inst, 2003; 95: 1548–51.

  39. Risch HA , McLaughlin JR, Cole DE, Rosen B, Bradley L, Kwan E, Jack E, Vesprini DJ, Kuperstein G, Abrahamson JL, Fan I, Wong B, Narod SA.Распространенность и пенетрантность мутаций BRCA1 и BRCA2 зародышевой линии в популяционной серии из 649 женщин с раком яичников. Am J Hum Genet, 2001; 68: 700–10.

  40. Kirchhoff T , Satagopan JM, Kauff ND, Huang H, Kolachana P, Palmer C, Rapaport H, Nafa K, Ellis NA, Offit K. Частота мутаций BRCA1 и BRCA2 у невыбранных пациентов-евреев-ашкенази с колоректальным раком. J Natl Cancer Inst, 2004; 96: 68–70.

  41. Niell BL , Rennert G, Bonner JD, Almog R, Tomsho LP, Gruber SB.Мутации-основатели BRCA1 и BRCA2 и риск колоректального рака. J Natl Cancer Inst, 2004; 96: 15–21.

  42. Easton DF , Steele L, Fields P, Ormiston W, Averill D, Daly PA, McManus R, Neuhausen SL, Ford D, Wooster R, Cannon-Albright LA, Stratton MR, Goldgar DE. Риски рака в двух больших семьях рака груди связаны с BRCA2 на хромосоме 13q12-13. Am J Hum Genet 1997; 61: 120–8.

  43. Hearle N , Damato BE, Humphreys J, Wixey J, Green H, Stone J, Easton DF, Houlston RS.Вклад мутаций зародышевой линии в BRCA2, P16 (INK4A), P14 (ARF) и P15 в увеальную меланому. Инвестируйте в офтальмол Vis Sci2003; 44: 458–62.

  44. Catalona WJ , Antenor JA, Roehl KA, Moul JW. Скрининг на рак простаты в группах высокого риска. J Urol2002; 168: 1980–3.

  45. Punglia RS , D’Amico AV, Catalona WJ, Roehl KA, Kuntz KM. Влияние ошибки проверки на скрининг рака простаты путем измерения простатспецифического антигена.N Engl J Med2003; 349: 335–42.

  46. Johansson JE , Andren O, Andersson SO, Dickman PW, Holmberg L, Magnuson A, Adami HO. Естественная история раннего локализованного рака простаты. JAMA2004; 291: 2713–19.

Кошки-призраки: как Запад учится жить с горными львами

Исследователи говорят, что по мере того, как след наших городов распространяется на территорию горных львов, мы должны научиться жить с большими кошками, иначе они могут исчезнуть в некоторых областях.| Иллюстрация Моргана Крига

В августе прошлого года, за несколько месяцев до того, как пандемия коронавируса приучила нас видеть дикую природу на пустых городских улицах, горный лев вошел в Сан-Франциско. О путешествии хищника в город известно немного, но это можно представить. Молодой самец, вероятно, ищущий свою территорию, возможно, сбежал из гор Санта-Крус к югу от города. Оттуда он спокойно прошел через парки, поля для гольфа, кварталы и коммерческие районы Дейли-Сити и полуострова.Затем, ударившись стеной о рядные дома возле озера Мерсед, он направился на запад, встретил береговую линию у Оушен-Бич и последовал за ней на север. Океан слева от него, а отели, кафе и бары Сансет-Дистрикт справа. Наконец, он добрался до города в парке Золотые Ворота, где маникюрная роща из сосны Монтерей и кипарисов манила.

Здесь его заметили чиновники городского парка и предупредили население. Затем кот исчез, возобновив свое незаметное путешествие по заливу.

«Им просто нужно защищенное укрытие — путешествовать ночью и лежать на дне днем», — сказал Крис Уилмерс, эколог по дикой природе и эксперт по кугуарам, когда он прослеживал предполагаемую тропу горных львов в парке Золотые Ворота на карте в своем офисе в университете. Калифорнии, Санта-Крус. За десять лет исследований Вилмерс поймал более 100 пумы в горах Санта-Крус. Ошейники с GPS фиксируют движения пумы, когда они бродят по местности в поисках еды и помощников.По большей части эти львы обитают в лесах секвойи или в каньонах чапараль. Но иногда они бродят по паркам и задним дворам, по шоссе или, как кугуар Золотых ворот, в городские районы.

Горные львы, пересекающие эти невидимые границы, могут попасть в беду. По данным Калифорнийского департамента рыб и дикой природы, ежегодно около 90 калифорнийских пумы убивают после того, как они охотятся на домашний скот. В результате столкновений с автомобилями погибло еще 100 человек, хотя, по словам Джастина Деллинджера, государственного биолога по горным львам, это число значительно занижено.«Это может быть вдвое больше», — сказал он.

Биологи говорят, что эти несвоевременные последствия вызваны автомагистралями и окраинами, которые фрагментируют среду обитания очень подвижных видов. Барьеры между популяциями пумы представляют еще одну угрозу: ограниченную генетику. Кошки, которые не могут передвигаться по инбреду, что может стать причиной их восприимчивости к болезням и репродуктивных аномалий.

«Если собрать все это вместе, получится рецепт для группы риска», — сказал Уинстон Викерс, ветеринар из Калифорнийского университета в Дэвисе, изучающий пумы в южной Калифорнии.Викерс объяснил, что некоторые из этих популяций могут исчезнуть в течение нескольких десятилетий.

Возможна дополнительная защита. В апреле Комиссия штата по рыболовству и охоте предоставила шести выселенным популяциям пумы временную защиту в соответствии с законодательством штата. Но возможность юрисдикционной защиты порождает практический вопрос: как пумы могут быть в безопасности в постоянно расширяющихся городских районах Запада? Для Уилмерса из района Залива, Виккерса в южной Калифорнии и исследователей и защитников природы на всем Западе вопрос защиты горных львов зависит от того, как мы воспринимаем их и взаимодействуем с ними, особенно как с нашей средой обитания — в виде скотоводческих дворов, шоссе и т. Д. и застройка пригородов — сливается с их.«Все больше и больше развития означает все больше угроз для среды обитания и связи», — сказал Уилмерс.

Решения появляются. Надземные переходы и туннели для диких животных, более разумное и плотное развитие, а также несмертельные методы смягчения конфликта между хищниками и домашним скотом могут спасти сотни пумы ежегодно. В общем, они символизируют изменение нашего взгляда на разделение между природой и городами. В своем эссе 1995 года «Проблемы с дикой природой» историк-эколог Уильям Кронон критикует идею о том, что природа существует исключительно в пределах дикой природы или национальных парков.«Если дикость может перестать быть (просто) снаружи и начать быть (также) здесь, если она может стать настолько гуманной, насколько это естественно, тогда, возможно, мы сможем продолжить бесконечную задачу борьбы за правильную жизнь в этом мире. ,» он написал.

По мере того, как западные государства борются с угрозами горным львам, многие считают, что эта задача требует гораздо более серьезных мер по охране природы, чем считалось ранее. Мы обнаруживаем, что дикая местность не только для пумы, а города — только для людей. Скорее, есть только, как писал Кронон, «дом, который окружает их обоих.”


Puma concolor известна под разными именами: горный лев, пума, пантера, катамаунт. Несмотря на то, что они широко распространены — пумы простираются от Юкона до южных пределов Анд, — они получили прозвище «кошка-призрак» практически везде, потому что такие неуловимые. Уилмерс никогда не видел ни одного в дикой природе, «честно и справедливо», как он это выразился — ему всегда требовалась помощь ловушек с наживкой или гончих, чтобы найти их для исследования.

Но призраки, кажется, появляются чаще.Во время нынешней пандемии жители Боулдера, штат Колорадо, видели, как они бродили по окрестностям и дремали на деревьях на заднем дворе. Пумы, конечно же, тусовались в городах задолго до того, как COVID-19 загнал всех нас в дома. По большей части они держатся подальше от людей, но некоторые конфликты все же случаются. Сообщается, что в феврале горный лев напал на 6-летнюю девочку в парке недалеко от Сан-Хосе, а месяцем ранее в округе Ориндж произошло еще одно нападение. В 2018 году велосипедист в Норт-Бенде, штат Вашингтон, был убит горным львом во время первого за почти столетие нападения пумы со смертельным исходом в штате.Бегущий по тропе в прошлом году столкнулся с горным львом недалеко от Форт-Коллинза, штат Колорадо, и убил кошку в целях самообороны.

Такие инциденты, хотя и редкие, могут вызвать коллективный страх перед хищниками, и они, вероятно, станут более распространенными, особенно в Калифорнии. «Мы приближаемся к 40 миллионам жителей Калифорнии, и около 40 процентов этого штата считается подходящей средой обитания горных львов», — сказал Куинтон Мартинс, эколог по горным львам из округа Сонома. «Неизбежно, у нас будет больше совпадений между горными львами и людьми.”

Взаимодействие человека и пумы обычно плохо заканчивается для льва, особенно когда в дело вовлечены наш скот или домашние животные. Летом 2019 года Мартинс получил по почте ошейник с GPS в своем офисе недалеко от Санта-Розы. Мартинс проводит исследование поведения горных львов для некоммерческой организации Audubon Canyon Ranch, и ранее он прикрепил ошейник к молодому самцу, помеченному P14, недалеко от прибрежного города Дженнер. В течение семи месяцев Мартинс отслеживал передвижения пумы среди прибрежных секвойи и речных бассейнов.Где-то в хвойных лесах вокруг городка Пойнт-Арена, в 50 милях вверх по побережью от Дженнера, сигнал GPS пропал.

В Калифорнии землевладельцы могут получить разрешение на разграбление, чтобы убить горного льва, который охотился на домашний скот. Оказалось, что молодой лев убил дюжину овец, а помещик убил его, в свою очередь.

«Горные львы робкие», — сказал Мартинс. «Но они действительно убивают скот и домашних животных. Вот где на самом деле заключается конфликт в Калифорнии.”

Мартинс из Южной Африки, где он работал в сфере сафари и изучал, как взаимодействуют леопарды и люди. Как и на Западе, здесь владельцы ранчо часто охотились на больших кошек, которые убивали их домашний скот. Мартинс хотел разрешить конфликт хищников таким образом, чтобы не приводить к мертвому леопарду, поэтому он основал Cape Leopard Trust, чтобы обучать владельцев ранчо лучшим вольерам для скота, а также о том, когда и где безопасно содержать скот. Он переехал в северную Калифорнию в 2016 году и сейчас руководит проектом «Жизнь со львами» на ранчо Одубон-Каньон.Мартинс объяснил, что цель состоит в том, чтобы изменить общественное мнение об этих животных и показать, что львам не обязательно умирать ради нашего скота. «Люди вторглись в пространство этих животных», — сказал он. «Сейчас мы пытаемся научиться жить со львами, сосуществовать».

Исторически сосуществование с хищниками не было приоритетом для многих землевладельцев на Западе. Наряду с волками и гризли, горные львы когда-то представляли препятствие на пути к воплощению судьбы.В 1907 году Калифорния официально классифицировала горных львов как «щедрых хищников», стимулируя их искоренение, предлагая 20 долларов за тушу. Когда программа закончилась в 1963 году, государственные охотники убили 12 461 горный лев. «[Ловцы] проделали такую ​​хорошую работу, что лишились работы», — сказал Деллинджер из Государственного департамента рыбной ловли и дикой природы.

Никто точно не знает, сколько горных львов осталось в штате после периода щедрости, но Деллинджер говорит, что можно с уверенностью предположить, что за прошедшие годы популяция восстановилась.В 1996 году официальные лица штата по оценке дикой природы подсчитали, что в Калифорнии обитает около 5 000 пумы, но Деллинджер сказал, что это число может быть совершенно неточным. В настоящее время он четыре года занимается обследованием популяции горных львов в масштабе штата, на проведение которого уйдет десять лет.

Выздоровление заставляет Мартинса и его коллег по работе. «Мы веками убивали [горных львов], и у нас все еще есть проблемы», — сказала Вероника Йовович, биолог из Калифорнийского университета в Беркли, специализирующаяся на смягчении последствий конфликтов с дикой природой.«Мы знаем, что такой подход не решает проблему, поэтому нам нужно разработать другие инструменты».

В некоторых случаях разрешить конфликт между домашним скотом и хищником несмертельным путем может быть относительно просто. Для многих землевладельцев в районе исследования Мартинса к северу от Сан-Франциско, где большая часть рассматриваемого домашнего скота — козы или альпаки, проблем с пумой можно избежать, поместив животных в вольер с крышей. Однако с открытыми пастбищами и более крупным животноводством все становится немного сложнее.Владельцам ранчо, возможно, придется включать турбофлагеры, электрические ограждения, наездников, собак-опекунов, оросители с управлением движением и так далее.

Йовович имеет уникальную возможность протестировать эти методы на пастбищах, принадлежащих региональному району открытых пространств Среднего полуострова, к западу от Сан-Хосе. В ноябре Midpen решила, что арендаторам пастбищ на ее территории не будет разрешено уничтожать горных львов и койотов со смертельным исходом, и округ поручил Йовович вести мастерские с владельцами ранчо.

Когда я посетил Йовович в ее офисе в Беркли, она была взволнована — то, что она узнает здесь, можно применить во многих регионах. Район Midpen представляет собой смесь открытых пастбищ и защищенного пространства, и все это на краю растущей пригородной зоны. «Эта мозаика представлена ​​где угодно на Западе», — сказала она. «Вся информация, которую мы там получаем, может быть распространена на всех, у кого есть проблемы с горными львами».


Горные львы борются не только с владельцами ранчо, защищающими свой скот.Возьмем, к примеру, самца-льва 46M, которого Уилмерс выследил в 2014 году. Пума получила известность, когда местные власти обнаружили его в гараже в центре Кремниевой долины. Полиция вызвала Уилмерса, чтобы тот благополучно поймал и перевезти животное, но пять месяцев спустя пума попала в пробку на холмах над Стэнфордским университетом и была убита.

Это обычная проблема во всем штате. Викерс говорит, что один-единственный виновник ответственен за убийство половины горных львов в горах Санта-Ана к юго-востоку от Лос-Анджелеса: межштатная автомагистраль 15.

Но больше всего исследователей беспокоит долгосрочное воздействие этих магистралей. В 2018 году группа ученых из Университета Вайоминга (соавторами которых были Уилмерс и Виккерс) опубликовала данные о том, что популяция горных львов в Калифорнии состоит из девяти различных генетических популяций — признак того, что фрагментация среды обитания привела к низкому генетическому разнообразию.

«Вы посмотрите на другие регионы на Западе и увидите, что генетическое разнообразие более распространено», — сказала Тиффани Яп, ученый из Центра биологического разнообразия.«Модель здесь такова, что дороги и развитие, кажется, формируют эти группы населения».

Возьмите популяцию Уилмерса в горах Санта-Крус, одну из девяти, указанных в газете штата Вайоминг. Его ареал попадает в границы, образованные береговой линией на западе и юге, Сан-Франциско на севере и шоссе 101 на востоке. По своей природе горные львы, в особенности самцы, обычно покидают свои дома и распространяют свою генетику на больших участках среды обитания. Но за десять лет выслеживания горных львов возле Санта-Крус Уилмерс ни разу не видел, чтобы кто-то выходил за пределы их современной, замкнутой территории.

Эта генетическая изоляция имеет серьезные последствия. В марте прошлого года Викерс опубликовал исследование, в котором говорится, что некоторые популяции кугуаров в Калифорнии столкнутся с искоренением в течение следующих полувека. «Для меня замечательно, что мы действительно можем вызвать потенциальное исчезновение такого высокомобильного и способного животного», — сказал он.


Генетическое разнообразие долгое время было основой сохранения пумы. Во Флориде, например, менеджеры по охране дикой природы были настолько озабочены инбридингом между пантерами, что в 1995 году они привезли «новую кровь» из Техаса, чтобы помочь пантерам выздороветь.Однако в Калифорнии биологи и исследователи штата сосредоточены на восстановлении среды обитания, а не на перемещении отдельных животных.

«Если вы хотите защитить горного льва, вам нужно защитить строительный блок, чтобы этот хищник мог продолжать существовать», — сказал Мартинс. «Сохранение горных львов связано с сохранением широкой среды обитания».

Данные, которые Уилмерс, Виккерс, Мартинс и другие исследователи собирали о способах распространения горных львов, помогают защитникам природы определять связи между популяциями, которые могут улучшить генетическое разнообразие.Например, Центр биологического разнообразия и другие природоохранные организации убедили судью вышестоящего суда, что смешанная застройка площадью 270 акров и многополосная автомагистраль в Темекуле заблокируют коридор, соединяющий две популяции львов, одну в горах Санта-Ана, а другую в восточной части. Полуостров Хребет. Решение суда о приостановке строительства может создать прецедент для всей южной части штата.

В прошлом году Центр пошел еще дальше, когда обратился к штату с ходатайством о включении определенных популяций горных львов в список находящихся под угрозой исчезновения в соответствии с Законом штата о исчезающих видах.В апреле Комиссия штата по рыбе и охоте проголосовала за продвижение петиции, начав годовой обзор, чтобы определить, следует ли эти популяции быть официально внесены в список. Если это так, «и государственные, и местные агентства будут иметь полномочия по защите горных львов», — сказал Дж. П. Роуз, адвокат Центра, который вёл судебный процесс против Темекулы и других предполагаемых проектов в районе Лос-Анджелеса. «Местным чиновникам необходимо будет тесно координировать свои действия с Fish and Wildlife, чтобы гарантировать, что проекты развития не блокируют существующие коридоры.”

Примеры уже есть. Департамент транспорта Калифорнии строит туннель для дикой природы под шоссе 17, известным миграционным барьером, разделяющим горы Санта-Крус. Поблизости полуостров Open Space Trust и город Сан-Хосе потратили 93 миллиона долларов на сохранение коридора дикой природы между горами Санта-Крус и хребтом Диабло. В горах Санта-Моника инженеры проектируют крупнейший в мире мост дикой природы через шоссе 101.Защитники также быстро выделяют более мелкие исправления: модернизация водопропускных труб, восстановление естественной растительности, снижение срединных барьеров на автомагистралях и т. Д.

«Южная Калифорния предоставляет наземную лабораторию для определения того, как остановить или восстановить фрагментацию среды обитания, которая приводит к изоляции видов диких животных», — сказала Триш Смит, эколог из The Nature Conservancy. Несомненно, перед сохранением горных львов еще предстоит решить множество проблем — приобретение земли, стоимость инфраструктуры, благоприятной для дикой природы, и общественное признание того, что высшие хищники свободно передвигаются, и это лишь некоторые из них.Но Смит и другие надеются на недавний прогресс.

«Существует возможность связать эти популяции диких животных от границы США и Мексики до границы между Орегоном и Калифорнией», — сказала она. «Но у нас мало времени, чтобы действовать. Это серьезная природоохранная задача, которая требует от нас совместной и творческой работы ».


В 2013 году я проснулся рано, чтобы отправиться в поход к пожарной станции Нума-Ридж в Национальном парке Глейшер. Солнце уже взошло, но кедры и болиголовы скрывали тропу в тихом рассвете.Пройдя милю по гребню, я обогнул поворот и остановился. Там, примерно в 20 футах от нас, взрослая пума неуклонно ступает по тропе бесшумными шагами. Я замер и попытался вспомнить протокол: сохранять спокойствие, смотреть вперед и медленно пятиться, но золотой кот лишь лениво взглянул через плечо, свернул с тропы и исчез из поля зрения.

«Увидеть человека в дикой природе — это опыт, который меняет жизнь. Очень немногие получают такую ​​возможность, — сказал мне Смит.«Кажется, они вызывают в воображении ощущение дикой природы».

Но даже больше, чем дикая природа, этот горный лев в Монтане заставляет меня думать об адаптивности существ в нашем регионе. Пумы в парке Золотые Ворота и на леднике напоминают, что эти животные населяют весь Запад , а не только сохранившиеся дикие места и нетронутые ландшафты, с которыми мы связываем эти харизматические виды.

В своем офисе Йовович, специалист по хищникам из Беркли, показала мне несколько фотографий, которые она использует в презентациях на семинарах.На одном зернистом изображении системы безопасности изображена молодая пума, стоящая на капоте Toyota Camry, припаркованной на подъездной дорожке в Сан-Хосе. На другом изображена семья горных львов на хребте Сьерра-Азул, перед ними простирается линия горизонта Кремниевой долины. «На мой взгляд, здесь прекрасно виден район залива», — сказала она.

Насколько сильно отличается горный лев на подъездной дорожке к Кремниевой долине от того, с которым я шел по тропе в Монтане? Оба чувствуют давление человеческого присутствия на ландшафте.Оба находятся во власти того, как мы их воспринимаем. И оба живут здесь — в городах, пустынях и всем, что между ними.

Прогностический индикатор местного рецидива

A. Hegab et al. / Open Journal of Stomatology 3 (2013) 520-526 525

397.

http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0714.1995.tb01207.x

[7] Tilakaratne, W., Оделл, Э., Лок, К., Морган, П. (1999)

Клеточная пролиферация в одонтогенных опухолях [аннотация]. Оральный

Хирургия, Оральная медицина, Патология полости рта, Оральная радиология

и Эндодонтия, 88, 210.

[8] Цай, С.Т. и Джин, Ю. (1995) Экспрессия ядерного антигена

(PCNA) пролиферирующих клеток в плоскоклеточном раке полости рта —

ном. Journal of Oral Pathology & Medicine, 24, 313-

315.

http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0714.1995.tb01191.x

[9] Ван Дист, П.Дж., Бругал, Г., Баак, JPA (1998) Маркеры пролиферации

в опухолях: интерпретация и клиническое значение.

Журнал клинической патологии, 51, 716-724.

http://dx.doi.org/10.1136/jcp.51.10.716

[10] Гердес Дж., Беккер М.Х.Г., Кей Дж. И др. (1992) Immu-

гистологическое определение фракции роста опухоли (Ki-67

антиген) в фиксированных формалином и обычно обрабатываемых тканях

[письмо]. Журнал патологии, 174, 1685–1687.

[11] Guillaud, P., de Manoir, S. and Geigneurin, D. (1989)

Количественная оценка и топографическое описание Ki-67 an-

мечения туберкулеза во время клеточного цикла нормальных фибробластов.

тик. (MRC-5) и линии опухолевых клеток молочной железы (MCF-7).

Аналитическая клеточная патология, 1, 25-39.

[12] ди Винчи А., Гейдо Э., Пфеффер У. и др. (1993) Количественный анализ митотических клеток и клеток раннего G1 с использованием моно-

клональных антител против белка AF-2. Cytometry, 14,

421-427. http://dx.doi.org/10.1002/cyto.9411

[13] Isola, J.J., Helin, H.J., Helle, M.J., et al. (1990) Evalua-

пролиферации клеток при раке молочной железы. Сравнение

иммуногистохимического исследования Ki-67, тометрический анализ потока ДНК cy-

и митотический подсчет.Рак, 65, 1180-

1184.

http://dx.doi.org/10.1002/1097-0142(191)65:5<118

0 :: AID-CNCR2820650525> 3.0.CO; 2- 7

[14] Барнард, Нью-Джерси, Холл, Пенсильвания, Лемуан, Н.Р. и др. (1987)

Индекс пролиферации карциномы молочной железы, определенный in situ

с помощью иммуноокрашивания Ki67, и его связь с клиническими

и патологическими переменными. Журнал патологии, 152,

287-295.

[15] Гердес, Дж., Беккер, М.H.G., Key, G., et al. (1992) Immu-

гистологическое определение фракции роста опухоли (Ki-67

антиген) в фиксированных формалином и обычно обрабатываемых тканях

[письмо]. Журнал патологии, 174, 1685–1687.

[16] Винцер, Х.О., Ципфель, И., Шульте-Моэнтинг, Дж. И др.

(1991) Иммуноокрашивание Ki67 в опухолях груди человека и

его связь с прогнозом. Рак, 67, 421-428.

http://dx.doi.org/10.1002/1097-0142(195)67:2<421

:: AID-CNCR2820670217> 3.0.CO; 2-Q

[17] Veronese, S.M., Gambacorta, M., Gottardi, O., et al.

(1993) Индекс пролиферации как прогностический маркер при раке груди

. Рак, 71, 3926-3931.

http://dx.doi.org/10.1002/1097-0142(195)71:12<39

26 :: AID-CNCR2820711221> 3.0.CO; 2-2

[18] Робинсон, Л. и Мартинес, MG (1977) Unicystic ame-

лобластома: прогностически отличная сущность. Рак, 40,

2278.

http: // dx.doi.org/10.1002/1097-0142(197711)40:5<2278 ::

AID-CNCR2820400539> 3.0.CO; 2-L

[19] Филипсен, Х.П. и Райхерт П.А. (1998) Unicystic ame-

лобластома. Обзор 193 случаев из литературы.

Oral Oncology, 34, 317.

http://dx.doi.org/10.1016/S1368-8375(98)00012-8

[20] Gardner, D.G. и Печак А. (1980) Лечение амелобластомы

по патолого-анатомической основе

плес. Рак, 46, 2514-2519.

http://dx.doi.org/10.1002/1097-0142(19801201)46:11<25

14 :: AID-CNCR2820461133> 3.0.CO; 2-9

[21] Блази, М. , Ninu, BM, Becciolin1, A., et al. (1991) La-

индекс Беллинга при плоскоклеточном раке гортани.

Голова и шея, 13, 344-348.

http://dx.doi.org/10.1002/hed.2880130413

[22] Bouzubar, N., Walker, K.J., Griffith, K., et al. (1989)

Иммуноокрашивание Ki-67 при первичном раке молочной железы; пато-

логических и клинических ассоциаций.Британский журнал Канады —

cer, 59, 943-945. http://dx.doi.org/10.1038/bjc.1989.200

[23] Браун, Д.К. и Гаттер, К.С. (1990) Моноклональное анти-

тело Ki-67: его использование в гистопатологии. Гистопатология, 17,

489-503.

http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2559.1990.tb00788.x

[24] Чорел П., Курди А., Джоанни Дж., Валлисион Дж., Сантини,

Дж. И Демард Э. (1989) Индекс маркировки: Прогнозный фактор

при раке головы и шеи.Радиотерапия и

Онкология, 14, 231-237.

http://dx.doi.org/10.1016/0167-8140(89)-0

[25] Браун, Д.К. и Гаттер, К.С. (1990) Моноклональное анти-

тело Ki-67: Его использование в гистопатологии. Гистопатология, 17,

489-503.

http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2559.1990.tb00788.x

[26] Браун, Д.К. и Гаттер, К.С. (2002) Белок Ki67: безупречный обман

? Гистопатология, 40, 2-11.

http: // dx.doi.org/10.1046/j.1365-2559.2002.01343.x

[27] Ли, Т.-Дж., Браун, Р.М. и Matthews, J.B. (1995) Ex-

-прессия ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и

Ki-67 при моникистозной амелобластоме. Histopathology, 26,

219-228.

http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2559.1995.tb01435.x

[28] Ван Ойен, MGCT, Medema, RH, Slootweg, PJ и

Rijksen, G. (1998) Положительность маркера пролиферации

Ki-67 в нециклирующих клетках.Американский клинический журнал

Патология, 110, 24-31.

[29] Рудольф, П., Петерс, Дж., Лоренц, Д., Шмидт, Д. и Пар-

waresch, R. (1998) Корреляция между митотическим и Ki-

67 индексов мечения парафиновой кислоты. встроенная карцинома spe-

см. Патология человека, 29, 1216-1222.

http://dx.doi.org/10.1016/S0046-8177(98)-9

[30] Ли, Й., Хан, Б. и Ли, Л.-Дж. (2012) Прогностическая и пролиферативная оценка

амелобластомы на основе радио-

графической границы.Международный журнал оральных наук,

4, 30-33.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *